慢性粒细胞白血病.docx

一、什么是慢性粒细胞白血病? 
慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous (or myeloid) leukemia (CML)),又称为慢性粒细胞白血病(chronic granulocytic leukemia (CGL)),是一种造血干细胞克隆增生性疾病。临床上根据其症状可分为慢性期、加速期和急变期。其特点为由于骨髓干细胞失常而导致的,髓细胞的加速且失控地增长,以及髓细胞在血液中的过度积累。其主要临床表现为粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)及其前体过量。 
慢性粒细胞白血病在所有年龄阶段都有发生,但在20~50岁人群中发病率较高。~%,男性发病率略高于女性,占成年白血病患者的15~20%。我国每年新增病例高达30000例。使用传统治疗,病人患病后1~,3~6个月后,进入急变期并死亡,另外有20~25%的病人不经过加速期而直接进入急变期。病人平均存活时间为三年,少于20%的病人能存活五年以上。 
二、Bcr-Abl癌基因是慢性粒细胞白血病的元凶 
慢性粒细胞白血病的发病机制是9号染色体长臂与22号染色体长臂的异位。临床上以费城染色体,即由于染色体异位而异常短小的9号染色体,为特征。由于此种异位,Bcr基因与Abl基因并置在一条染色体上形成Bcr-Abl(Breakpoint cluster region-Abelson leukemia)癌基因,其编码产生了致癌的Bcr-Abl融合蛋白。这种Bcr-Abl融合蛋白是一种构成性激活的酪氨酸激酶,能导致细胞癌变。而Bcr-Abl激酶也成为了治疗慢性粒细胞白血病小分子药物的主要靶点,通过抑制其活性,可达到控制及改善慢性粒细胞白血病的目的。 
三、人类发明治疗慢性粒细胞白血病药物的过程 
由于只作用于Bcr-Abl相关蛋白,Bcr-Abl激酶抑制剂以其疗效显著,副作用小的优点,成为慢性粒细胞性白血病的主要治疗手段。目前已有伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼等五种Bcr-Abl激酶抑制剂上市。然而,随着临床应用的增加,部分患者对伊马替尼产生了耐药性。伊马替尼耐药的产生主要与BCR-Abl激酶的突变有关,目前已证实的BCR-Abl突变有15种,包括Y253H、E255V、F359V、T315I等在内,其中T315I在突变中占的比重最大,达20%的耐药程度,且耐药程度最高。随后开发的一系列药物如博舒替尼、巴菲替尼、塞卡替尼等也都对该突变束手无策。更糟糕的是,如果患者反复使用达沙替尼和尼罗替尼等二代激酶抑制剂(TKI),T315I突变的比例会进一步增加。因此,开发针对T315I突变有效的TKI已迫在眉睫,为克服耐药性以及毒副作用问题,多种新型Bcr-Abl选择性抑制剂正在开发中。 
本报告所依托的课题就是通过分析已上市的以及开发中的Bcr-Abl抑制剂的化学结构及其与蛋白的结合模式,通过生物电子等排,计算机辅助药物设计等合理设计方法,设计并合成一系列新型抗
T315I突变的Bcr-Abl抑制剂,并与生物学家和药理学家合作,进行结构优化,构效关系研究,以及药理、药代性质等成药性评价。 
 
(Imatinib,Glivec®,ST