第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理.doc

第二十三章肾素-血管紧张素系统药理
基本要求
重点难点
讲授学时
内容提要
1 基本要求[TOP]
掌握血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。
熟悉常用血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的特点、AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较及合用问题。
了解肾素-血管紧张素系统、血管紧张素转化酶抑制药的化学结构与分类、血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的体内过程。
2 重点难点[TOP]
重点
血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。
难点
肾素-血管紧张素系统的构成及其功能、血管紧张素转化酶抑制药对缓激肽的影响。
3 讲授学时[TOP]
建议3学时
4 内容提要[TOP] 第一节第二节第三节
第一节肾素-血管紧张素系统
肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在于体液系统,而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS,协同激肽系统调节局部的生理病理过程。
第二节血管紧张素转化酶抑制药[TOP]
化学结构与分类
ACE的活性部位,有两个结合点,其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。一旦结合,ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类:
(1) 含有巯基(SH),如卡托普利。
(2) 含有羧基(COO-),如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。
(3) 含有膦酸基(POO-),如福辛普利。
一般来说,含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合较牢,故作用也较强较久。许多ACE抑制剂为前药(prodrug),如依那普利等含有COOC2H5,它必须在体内转化为COOH, 成为依那普利酸(enalaprilat),才能与Zn2+结合起作用。同理,福辛普利(fosinoprul)的POOR必须转化为POOH的福辛普利酸(fosimoprilat)才能起作用。
药理作用与应用
其基本药理作用:
阻止AngⅡ的生成及其作用:ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成,从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固***释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用,有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。
保存缓激肽的活性:ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活,从而保存缓激肽的作用。现知缓激肽能激活激肽B2受体,进而激活磷酸酯酶C(PLC),产生IP3,释放细胞内Ca2+,激活NO合酶,产生NO。细胞内Ca2+增加,也激活细胞膜上的磷酸酶A2(PLA2),诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管,降低血压,抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。
保护血管内皮细胞:可能与抗氧化作用有关
抗心肌缺血与心肌保护作用:能减轻心肌缺血再灌注损伤,保护心肌对抗自由基的损伤作用。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。
对胰岛素敏感性的影响:能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。
其临床应用:
治疗高血压:对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人,ACE抑制剂