酪氨酸激酶抑制剂：4-苯胺喹唑啉衍生物构效关系与设计合成.pdf

子受体�鱃��易澹��呛桶┲⒌淖钚轮瘟撇呗砸豢怪琢鲂律��摘要��灞桨�喹唑啉��和���������灞桨�喹唑啉.��兹�Ⅳ�酪氨酸激酶���种萍潦侵琢鲋瘟频囊桓鲂掳械恪T赑�系列中最引入注目的是表皮生长因子受体家族���和血管内皮细胞生长因管疗法紧密相连。奉苯胺喹唑啉类小分子化合物是目前世界上最令人感兴趣的��和���藕糯ǖ葑瓒鲜约粒�彩羌ň咔绷Φ目拱┬乱�1�论文在分析了大量的��桨粪�蜻�嘌苌�锏难芯柯畚暮妥ɡ�南祝��照构效关系理论,发现喹唑啉的�换�位取代基和��结合腔开口处的半胱氨酸���谢�尚纬晒布奂��渲饕J芹匣�.��母坏�位。为此我们在喹唑啉环的�灰�刖哂形�缱踊�〈�炻莼繁�榈闹�链,形成一个贫电子中心,期望能与��牟雄匣�纬晒布劢岷稀I杓�合成一类新的小分子��种萍痢�用贫电子三元环修饰的��桨粪�蜻�苌�铮�渥芎铣陕废呤且�.等中间体,然后与米氏酸反应,进一步在溴化甲氧羰基亚甲基三苯绅的作用下,合成目标分子。本论文成功合成了中间体����.���本��大量的预实验,奠定了关键中间体��的合成方法,制备了中间体禾第一,建立了喹唑啉环的新的成环合成方法。以��谆��.氨基苯甲酸为原料,在�����催化下,和甲酸铵,在微波条件下进行环合成反应,得到中间体���谆��蜻�!Q∮萌��谆�撬犷�������硅凝胶固载三氟甲基磺酸钪���甋�以及氨基树形物固载三氟甲基磺��,反应时间���,用�����甋�呋�铣芍屑涮��产率最子络合或成键,成为��和���赡婊虿豢赡嬉种萍恋墓丶�邢虿�甲基.��被�郊姿嵛T�希���.甲基喹唑啉酮����谆��.�’.氟�’�����灞桨�喹唑啉.��姿峒柞���。酸钪�������为新型�����催化剂。结果表明在微波功率上海大学硕士学位论文�
第二,改良了��谆��蜻��中间体�到��谆��’.氟�’.溴关键词:酪氨酸激酶抑制剂;��;���秽�蜻�苌�铮还枘��苯胺��蜻�中间体Ⅱ�;�暮铣晒ひ眨�耙还�ā备咝Ш铣伞S醚�剂,无须分离纯化,直接与����.溴苯胺反应,反应完成后过滤得到中间体�������%。简化了反应步骤,提高了反应产率。第三,探索了喹唑啉环�患谆�;�扇┗�难趸�从Γ�群笫褂�了�、多硫化钠、硝酸铈铵、�溴代琥珀酰亚胺、三氧化铬一系列氧化剂后,结果表明,�患谆�艿洁�蜻�返亩刍���能直接氧化成醛基。在此情况下,我们对原定路线进行了修改,参考中间体�的合成方法,从中间体�龇ⅲ�紫扔肒��将�患谆�趸�伤幔�随后经过三步反应,合成了�������’.溴苯胺��蜻��.甲酸甲酯��间体��K牟椒从ψ懿����%。并继续探索了用����乖�セ�成醛基的反应,以及硼氢化钾还原成羟基再氧化成醛基的反应。固载有机钪树形物:高,为�%。磺酰氯还原�甲基喹唑啉酮���.甲基�.氯喹唑啉,减压蒸馏除去溶上海大学硕士学位论文�
⋯�������籥���������一�籥��—�����������琣��������一���—������一�������一�����������������������.����一�籥������������������������Ⅷ——���籅��一�籪���猵������籷�����一�籧�����上海大学硕士学位论文���������������,�������甀���������������一�����������.��盯�������瑆��痑���������������甋��������������瑃������瑅��籱�����������������一�籪���猵���一�����猶��������一�������,����,�����������.�����������,��猻�������籗�����琣�����,����,����.�����.����—��������,������甌����猠�������,������琫�������.��—�����瑅������瑃�
—�����瑂������������瑂����������������������:���������;��;���籕�����上海大学硕士学位论文�������������������甋����������,������������������,�%.��一���一����—���������—�����一���籥��.��������,����������,�����������,���.�ィ甋�������.�������一���—������籱���—�����一�粂�一����������一���—������一�������一��������������.������,��������籅��一�籪���猵���