肝癌免疫治疗耐药机制及应对策略研究进展.pdf

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EAP-的溶瘤能力[33]。另012研究中帕博利珠单抗联合瑞格非尼应用于免外于2022年9月,重组OV(M1-c6v1)获得美国食[23]等。品药品管理局(FoodandDrugAdministration,22..11..33免疫治疗联合干扰素治疗有团队通过FDA)批准作为肝癌的孤儿药。目前其与免疫相模型发现,IFN-α关临床研究VRT106-C02(M1-c6v1联合卡瑞利珠细胞中FosB原癌基因AP-的单臂Ⅰ期临床研究)子亚基(FosBproto-oncogene,AP-1transcription正在开展中,期待其数据的展示。factorsubunit,FOSB)的转录活动,抑制缺氧诱导因22..33肿瘤疫苗子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α),从而抑肿瘤疫苗是通过主动免疫放大肿瘤特异性T细胞糖酵解,降低对葡萄糖的摄取,重塑并细胞反应。中主要针对甲胎蛋白(α-形成富含葡萄糖的TME。高葡萄糖的TME促进fetalprotein,AFP)和一种细胞膜表面的磷脂酰肌雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapamycinki-醇蛋白聚糖3(glypican3,GPC3)的疫苗。有实验nase,MTOR)/叉头框蛋白M1(forkheadboxM1,应用AFP质粒DNA、用病毒载体转导树突状细胞FOXM1)信号通路活化,使肿瘤浸润CD8+T细胞或AFP与热休克蛋白的组合等方法诱导免疫治高表达共刺激分子CD27,增强其杀伤功能。另一疗,其数据较好地提示,通过产生表位优化的AFP方面,CD27+CD8+T细胞亚群高表达PD-1,使其无可有效激活CD8+小鼠模型中产法在IFN-α单独使用时获得完整扩增,而PD-1抗体生有效的抗肿瘤作用[34]。另有临床前证据表明,静则可有效解决这一问题,使得IFN-α与PD-1抗体形脉注射GPC3偶联淋巴细胞可通过调节全身和局成完美默契,产生强大的抗肿瘤效果,放大PD-作用[35],故而针对的治疗效果[24]。GPC3的激活也可以设计有效的疫苗。除此以外,22..11..44免疫治疗联合局部治疗局部治疗包括射还有针对多药耐药相关蛋白3(multi-drugresistant频消融、放疗等,其原理为局部治疗会导致细胞和associatedprotein3,MRP3)、纽约食管鳞状细胞癌组织破坏,其中细胞释放或产生统称为警报素的1(Newyorkesophagealsquamouscellcarcinoma1,物质,警报并激活抗原提呈细胞,从而提高对肿瘤NY-ESO-1)[36]和黑色素瘤抗原基因A(melanoma的免疫能力[25],中观察到免antigengeneA,MAGE-A)[37]等肿瘤抗原仍在进一疫反应的激活和T细胞浸润[26]。也有研究通过立步的研究中。免疫治疗有关的临床研究体定向放疗,模型中诱导新抗原包括UCPVax(端粒酶衍生的CD4+辅助T细胞诱导的释放,促进肿瘤中CD8+细胞毒性T细胞的适应性肿瘤疫苗)与阿替利珠联合贝伐珠单抗治疗不性免疫和浸润[27]。此外,有研究表明,放射和IL-的Ⅱ期研究,新抗原树突状细胞疫苗和结直肠癌肝转生,显著提高肝癌组织的抗肿瘤免疫能力[28]。移癌的术后辅助治疗的Ⅱ期临床研究以及帕博利22..OV是指一系列经选择或经过基因工程改造,的PNeoVCA研究也正在进行中。以优先感染、复制和裂解肿瘤细胞,同时可保留正22..44过继细胞治疗常细胞的病毒,包括腺病毒、单纯疱疹病毒1型过继细胞治疗是从患者身上提取免疫细胞,在(herpessimplexvirus1,HSV1)、水泡性口炎病毒、体外通过基因工程表达嵌合抗原受体(chimerican-脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、呼肠孤tigenreceptor,CAR)进行修饰和扩增,然后再回输:..2450《癌症进展》2023年11月第21卷第22期到患者体内。这些细胞膜蛋白与特定的肿瘤抗原22..66巨噬细胞转化结合,刺激肿瘤细胞的免疫破坏,进而增强整体特由于巨噬细胞可以促进肝癌进展,故而抑制单异性抗肿瘤效果[38-39],包括NK细胞疗法、细胞因核细胞向肝脏募集,抑制从M1型巨噬细胞向M2子诱导杀伤细胞(cytokine-inducedkillercell,CIK)型巨噬细胞极化,抑制TAM相关细胞因子,或直接疗法、TIL疗法和嵌合抗原受体T细胞(chimeric抑制肿瘤中存在的巨噬细胞,趋化因antigenreceptor-Tcell,CAR-T)疗法等。L2)与CC趋Ⅱ/Ⅲ期研究的系统综述/荟萃分析表明,R2)结患者中位OS、PFS、客观缓解率合,在肝癌小鼠模型中被证明可有效抑制肝癌进(objectiveresponserate,ORR)和疾病控制率(dis-展[47-48]。此外,miRNA-26a治疗通过下调集落刺激easecontrolrate,DCR)方面具有显著优势[40],HCC因子1(colonystimulatingfactor1,CSF1)或重组人过继细胞治疗的靶点主要集中在GPC3,有实验巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimu-证实抗GPC3的CAR-T细胞成功地抑制了皮下肿latingfactor,M-CSF)可有效抑制肿瘤生长,从而进瘤的发生,并显著影响了皮下和原位异种移植肿一步抑制巨噬细胞的募集。阻断CSF1与其受体瘤的生长[41]。针对GPC3的CAR-T细胞可从侵袭结合也被证明可以增强免疫检查点抑制剂的有效性较弱且缺乏PD-L1表达的患者来源的异种移植性[49]。另外,黄芩苷在原位肝癌小鼠模型中将巨噬瘤中清除肿瘤,而在PD-L1高表达的侵袭性肿瘤细胞重新极化为M1型巨噬细胞[50],这些治疗方式中,针对GPC3的CAR-T细胞的效力则相反。这都有可能成为耐药后的选择。一切都强调了免疫检查点抑制剂与过继细胞治22..77肠道菌群改变疗联合应用的可能性,同样还有针对GPC3+NK多项研究表明,微生物组不仅会影响免疫细细胞的治疗[42]。胞,还会影响免疫治疗的效率。有研究发现,嗜黏22..55TME改变蛋白阿克曼菌的粪便移植可以恢复抗PD-1免疫疗有研究表明,肝纤维化微环境中的肝脏星状细法的疗效,R9+CXC趋化因子受胞(hepaticstellatecell,HSC)与单核细胞间充质干体3(C-X-Cmotifchemokinereceptor3,CXCR3)+细胞(monocytes-mesenchymalstemcell,M-MDSC)CD4+T淋巴细胞的募集来介导的[51]。此外,其他的免疫耐受和高致瘤性密切相研究表明,中,共生微生物组与关[43]。HSC通过p38促分裂原活化的蛋白激酶免疫治疗的治疗反应之间存在关联,而患者例数(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)介导的增非常有限(n=8)[52],尽管目前尚无明确的实验证实强子重编程诱导M-MDSC积聚和免疫抑制。的免疫耐受,然而类比维化-HCC小鼠模型中,当BET溴域抑制剂(在表其他瘤种的相关研究,有理由相信肠道中的细菌观遗传学水平上对基因表达进行调控)治疗与抗成分对于免疫疗法的影响不容忽视,未来可能成PD-L1治疗相结合时,可导致小鼠肿瘤被清除并延为研究热点。长生存期。因此,针对肝纤维化微环境中的靶向33小结与展望交叉通讯(HSC-M-MDSC)可能作为新的治疗策略原发性肝癌是在复杂的微环境中发展起来来提高抗PD-L1治疗的疗效。此外,IL-6被证实是的。虽然目前许多免疫治疗手段在肝癌中取得了肝脏中一种主要的免疫调节细胞因子,抑制IL-6一些令人鼓舞的疗效,但由于原发性肝癌的特殊信号相关通路可抑制肿瘤生长。更重要的是,在性,其耐药因素包括内在的抗原加工和呈递的改给予抗PD-L1治疗的同时失活这一信号通路可以变以及细胞因子和信号通路改变等,外在的TME模型中的疗效改变,免疫细胞亚群、淋巴细胞上共抑制分子的上并防止免疫逃逸[44]。聚肌苷聚胞苷酸(polyIC)是调以及肠道微生物改变等多种因素。目前针对以一种RNA,当它与抗PD-L1抗体联合使用时,可增上因素也有联合治疗、OV疗法、肿瘤疫苗、过继细强肝脏中先天免疫细胞,特别是NK细胞和巨噬细胞治疗、TME改变、巨噬细胞转化及改变肠道菌群胞的积累和激活,并通过上调肝脏中PD-L1的表达等手段,然而其总有效率、作用时间以及治疗手段来调节适应性免疫反应,这些条件使肝脏对PD-L1仍尚未成熟。因此迫切需要了解耐药患者细胞水阻断反应敏感,并诱导活性CD8+T细胞的积平上的分子相互作用和途径,进而衍生出更加优累[45]。另外,促进树突状细胞募集的治疗策略可以选的治疗方案以及耐药后的对策及治疗选择,从改善联蛋白β1(cateninbeta1,CTNNB1)突变肿瘤而发现并克服治疗耐药性,提高临床作用。对抗PD-1治疗的反应[46]。:..ONCOLOGYPROGRESS,[1]FerlayJ,ColombetM,SoerjomataramI,[J].theglobalcancerincidenceandmortalityin2018:GLOBO-Hepatology,2009,50(3):799-[J].IntJCancer,2019,144(8):[17]LiG,LiuD,CooperTK,-1941-[2]ZhouM,WangH,ZengX,,morbidity,andmodel[J].JHepatol,2017,66(1):75-,1990-2017:asys-[18]DingW,XuX,QianY,-in-tematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudyfiltratinglymphocytesinhepatocellularcarcinoma:ameta-2017[J].Lancet,2019,394(10204):1145-[J].Medicine(Baltimore),2018,97(50):e13301.[3]GaoJ,ShiLZ,ZhaoH,-γpathwaygenes[19]ZhengY,WangT,TuX,-CTLA-4responsetoanti-PD-1immunotherapyinpatientswithhe-therapy[J].Cell,2016,167(2):397-[J].JImmunotherCancer,2019,7[4]BlumJS,WearschPA,(1):[J].AnnuRevImmunol,2013,31:443-473.[20]PengL,PanB,ZhangX,-[5]UmemotoY,OkanoS,MatsumotoY,-tatesimmuneescapeofhepatocellularcarcinomacellsviapactofprogrammedcelldeath1ligand1expressioninhu-m6AmodificationoflncRNAMIR155HGtoupregulatemanleukocyteantigenclassI-positivehepatocellularcarci-PD-L1expression[J].CellBiolToxicol,2022,38(6):1159-nomaaftercurativehepatectomy[J].JGastroenterol,2015,(1):65-75.[21]MasatoshiK,GuoYB,HuaYQ,,open-la-[6]SuckerA,ZhaoF,PieperN,,randomizedstudyofon-demandtransarterialchemo-impairsanti-tumorimmunityandgivesrisetoT-cell-resis-binedwithatezolizumab+bevacizumabtantmelanomalesi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