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共生菌差异性调节恶性肿瘤放疗反应的研究进展.pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..(X)LC盯'Y共生菌差异性调节恶性肿瘤放疗反应的研究进展△赵爽彦。二,段小钰2,扈婷婷2,蔡宏懿2。1甘肃中医药大学第一-临床医学院,兰州7300002甘肃省人民医院放疗一科,兰州730000摘要:恶性肿瘤一直是影响人类身体健康的一大难题,怎样在现有肿瘤治疗手段的基础上,最大限度地增大恶性肿瘤对各种治疗的敏感性,成为近几年研究的新方向。生理性微生物菌群在人体的正常定植,引起了人们的重视,消化道是人类大部分微生物群定植的部位,采用微生物菌群的相互作用来调节恶性肿瘤对放疗反应的敏感性是目前研究的热点。研究报道称共生细菌真菌对恶性肿瘤放疗敏感性具有不同的调节作用,共生细菌真菌可通过调节其相关产物或者相关下游因子来调节恶性肿瘤对放疗的敏感性。本文现就共生菌差异性调节恶性肿瘤放疗反应的研究进展进行综述,以期可以为微生物组在恶性肿瘤放疗中的临床应用提供参考。关键词:共生菌;差异性调节;恶性肿瘤;放疗中图分类号:R730文献标志码:A恶性肿瘤成为严重影响人类生命健康的第一物组是共生状态,人体内微生物从人体出生就伴大疾病,据报道,2020年全球约有2000万新增病例随,可从母体产道获得,也可后期从各种食物或者和1000万肿瘤相关死亡病例”J。随着全球向老龄生活环境中获得。正常微生物菌群对人体的健康化社会过渡,预计2040年肿瘤患者例数将比2020起重要作用,包括保持健康、增强体质、益寿延年年增加约50%”,。放射线的发现开启了肿瘤治疗及防御疾病。①预防或改善腹泻、增强人体免疫的新大门,但是,放疗对周围正常组织有很大的损力、促进消化系统健康、降低血清胆固醇:饮食****伤,所以,人们在不断探索一种增敏肿瘤放疗效应惯不良或服用抗生素均会打破肠道菌群平衡,从的方法。研究报道,肿瘤放化疗和免疫治疗的疗而导致腹泻,补充益生菌有助于平衡肠道菌群及效受到微生物的影响,共生微生物组与人类疾病恢复正常的肠道pH值,缓解腹泻症状;益生菌可之间有很强的相关性,如代谢紊乱、传染病、消化以通过刺激肠道内的免疫功能,将过低或过高的系统疾病和肿瘤口]。微生物种类繁多,有细菌、真免疫活性状态调节至正常,其免疫调节作用也被菌、病毒、朊粒、衣原体、立克次体、支原体、螺旋认为有助于抗肿瘤与抑制过敏性疾病;益生菌还体、寄生虫等。本文对共生菌差异性调节恶性肿可以抑制有害菌在肠道内的增殖,减少***,促进瘤放疗反应的研究进展进行综述。肠道蠕动,降低血清胆固醇。②缓解乳糖不耐症:1共生、细菌、真菌乳杆菌可帮助人体分解乳糖,缓解腹泻、,可以与牛奶同食。③合成维生素及人体共生是指两种不同生物之间,一方为另一方提必需的营养物质:大肠杆菌主要生活在大肠内,是供有利于生存的条件,同时也获得对方的帮助。两人体肠道内最主要且数量最多的一种细菌,它能种生物共同依存在一起,相互依赖,彼此依靠131。倘帮助人体抵御病原菌的侵入,还能合成维生素B和若彼此分开,则双方或其中一方便无法维持生命,维生素K;双歧杆菌生活在人体肠道内,可以改善即共生关系。肠道环境,抑制肠道有害细菌的生长,.、维生素B:、维生素B。、维生素B。:、丙氨酸、缬氨细菌属于原核生物,细菌细胞壁的主要成分是酸、天冬氨酸和苏氨酸等人体必需的营养物质,有肽聚糖,只有核糖体一种细胞器,分裂方式为细菌特益于人体对营养物质的吸收,预防便秘。人体则有的二分裂,一般分类有球菌、杆菌、弧菌、螺旋菌。为这些菌类提供相应的微环境以及生存的营养物真菌属于真核生物,有核膜包围的细胞核,细胞结构质。当然人体内也有对人体有害的菌类,例如:①有核糖体、内质网、高尔基体、线粒体、中心体等多种幽门螺杆菌(helicobacterpylori,Hp)已经被证实与细胞器,真菌细胞的增殖主要通过有丝分裂进行。胃癌、胃溃疡的发生呈高度相关性;②。有报道称,微生物群在肿瘤放随着测序技术的发展,微生物组在人体中的作疗疗效和预后中起着关键作用[4-71。研究证实,肠用已变得明朗。在健康状况下,人类宿主和微生道中的微生物也会影响局部黏膜免疫反应和系统6基金项目:甘肃省青年科技基金(21JRlIRA200)4通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@:..2095免疫反应,从而影响肿瘤发展的免疫过程陋,。而不同肿瘤细胞抵抗机体的免疫反应,降低了恶性肿瘤的微生物对肿瘤患者放疗敏感性的影响也差异较细胞对放疗的敏感性。大,。Aykut等”1通过口服强饲法使用绿色荧光蛋白2恶性肿瘤治疗现状(greenfluorescentprotein,GFP)标记的酿酒酵母控目前消化系统恶性肿瘤的治疗方法主要有手制携带肿瘤的小鼠,结果显示,肠腔内的真菌可以术、放疗、化疗、热疗以及免疫治疗,随着人们生活迁移至胰腺;为探究真菌生态失调对肿瘤进展的质量的提高,肿瘤患者对手术及放化疗能治愈疾影响,在LSL—KrasGl2D模型中使用口服***霉素病的期盼越来越强烈。放疗是一种目前公认的治B消融了真菌组,结果显示,Kras诱导的炎症导致愈性或姑息性肿瘤的治疗手段,是目前治疗恶性真菌生态失调,进而通过识别真菌病原体并激活肿瘤最有效的方式之一,有助于恶性肿瘤患者的MBL—C3级联反应促进肿瘤进展。胰腺导管腺癌后期联合治疗”1,通过诱导抗肿瘤CD8+T细胞产生内含有大量马拉色菌,通过甘露糖结合凝集素肿瘤相关抗原(tumor-associatedantigen,TAA)和远(mannose—bindinglectin,MBL)结合真菌壁聚糖以隔效应p],直接破坏肿瘤细胞的DNA从而诱导肿激活补体级联反应”],而瘤外区室中的MBL或C3瘤细胞凋亡。放疗包括三维适形放疗(threedi—缺失或肿瘤细胞中的C3a受体消融对胰腺发展为mensionalconformalradiationtherapy,3D—CRT)、调恶性肿瘤具有反向保护作用,实验表明,致病真菌强放疗(intensitymodulatedradiationtherapy,通过MBL激活驱动补体级联反应来促进胰腺导管IMRT)、立体定向放疗(stereotacticbodyradiation腺癌的发生发展,而由抗生素介导的真菌消融,促therapy,SBRT)、质子重离子治疗等”…,利用成像精进了恶性肿瘤对化疗的敏感性。确勾勒肿瘤轮廓,,从而减少对周围正常组织的辐射损伤[11-12]。研究报道,万古霉素作用于肠道的革兰阳性与3D—CRT相比,IMRT可以增加肿瘤的放射剂量,菌,可促进放疗诱导的抗肿瘤免疫反应和肿瘤生同时减少肿瘤周围组织的剂量沉积…’”]。放疗的长抑制p,。这种协同作用依赖于TAA向细胞溶解总体目标是实现肿瘤控制,同时尽量减少对周围性CD8+T细胞的交叉呈递和v干扰素(interferon—Y,正常组织的急性和晚期不良反应u”。为提高肿瘤IFN一1,)的作用,IFN—Y在激活细胞免疫反应并随后对放疗的反应性,临床采取各种方法来刺激肿瘤刺激抗肿瘤免疫反应中起关键作用,也可以抑制患者体内的内源性免疫细胞的作用,或从外部为肿瘤组织中的新生血管生成,诱导调节性T细胞凋患者提供特定的免疫细胞类型u5““。亡和/或刺激促炎M1型巨噬细胞的活性以抑制肿3共生细菌真菌差异性调节恶性肿瘤放疗瘤进展,用低剂量IFN一7治疗的肿瘤获得转移性,反应而用高剂量IFN一7治疗的肿瘤发生肿瘤消退。究Narunsky—Hiziza等”踟从35种肿瘤患者的体内其原因,,均检测到了相应的真菌,通过物——丁酸导致,万古霉素通过远隔效应增强化系统分析得出结论,真菌大多隐藏在肿瘤细胞内疗介导的局部和全身抗肿瘤反应。简而言之,通或肿瘤内的免疫细胞中。癌症基因组图谱(The过消除万古霉素敏感菌可增强恶性肿瘤对放疗的CancerGenomeAtlas,TCGA)显示,含有曲霉属真反应[91。菌的肿瘤通常含有特定细菌,,19]。相关研究表明,通过建Dectin一1是一种C型凝集素[21-22],能识别来自真立小鼠模型,模拟人体恶性肿瘤的发生发展过程,菌病原体(包括念珠菌)的1,3-b一葡聚糖,参与抗真探讨真菌与肿瘤的相互关系,结果显示,真菌消融菌免疫应答的启动。Shiao等[201通过建立黑色素瘤对肿瘤发生发展具有促进作用,而马拉色菌(不是小鼠模型发现,共生真菌通过抑制抗肿瘤T细胞,念珠菌、酵母菌或曲霉菌)的附属种群对肿瘤的发促进肿瘤相关巨噬细胞抵抗机体免疫反应,肿瘤生发展提供有利因素n1”、,这些方面的研究为微生相关巨噬细胞通过Dectin一1介导的机制感知宿主物对肿瘤的影响提供了证据支持。体内真菌阻2。2”。基因型一组织表达数据库显示,,共生状态细菌和真菌与放疗后的抗f砌一JY238X多态性在Dectin—J中创建了一个过早肿瘤免疫作用呈负相关一…,共生细菌的消融将会导停止密码子121,2…,Dectin一1的遗传减量与抗真菌对致共生状态真菌种群的扩大,通过抗生素介导的放疗的作用呈负相关,这表明共生真菌靶向放疗共生真菌消融通过抑制抗肿瘤T细胞的作用,促进的疗效增强依赖于Dectin一1对真菌的感知机制,真促肿瘤巨噬细胞的作用,即共生状态的真菌促进菌微生物组调节细胞毒性治疗后的免疫反应,这万方数据:..2096种影响不同于细菌微生物组的影响,细菌的减少给抗真菌抗生素类似,对肿瘤生长没有影响[28、。会导致共生真菌种群的扩大,真菌和细菌共同形4小结与展望成了辐射诱导的治疗性抗肿瘤免疫。研究结果表明,真菌可负性调控放疗后的抗肿研究报道,使用抗真菌抗生素***康唑或5一***胞瘤免疫反应,抗生素介导的真菌消融或分离真菌嘧啶联合化疗治疗黑色素瘤,与单纯采用抗真菌可增强放疗后肿瘤对辐射的反应性,而抗生素导抗生素治疗相比,采用抗真菌抗生素联合化疗治致的细菌耗竭会降低化疗后肿瘤对辐射的反应疗可明显减缓肿瘤生长,延长无特定病原体(spe—性,这些与共生真菌过度生长有关,而细菌可在放cificpathogenfree,SPF)环境小鼠的生存时间,并疗后促进机体的抗肿瘤免疫反应””。细菌可以积提高了存活率口“。抗真菌抗生素的加入导致程序极影响肿瘤的放疗免疫反应,涉及增强抗肿瘤治性死亡受体1(programmedcelldeath1,PDCDl,也疗的疗效和预防炎症过程,包括放疗不良反应。称PD一1)。CD8。T细胞、PD一1CD4‘T细胞以及在放化疗有反应者和无反应者中发现了肠道菌群CD206+F4/80+抑制性巨噬细胞急剧减少口5】;化疗联的多样性n01。合抗真菌抗生素治疗使CD8+细胞频率和数量显著微生物群对免疫稳态系统至关重要,并为细菌增加;这与真菌枯竭时更强烈的细胞毒性T细胞反和真菌病原体提供竞争性屏障。现今各种研究百应一致凹]。花齐放,很多研究还不明确,究其原因,微生物的研究证明,真菌菌群的消融可以通过改变放疗种类繁多,细菌、真菌、病毒等有不同的分型,某种后的肿瘤内免疫抑制水平,以Dectin—l依赖的方式特定细菌、真菌对某种肿瘤细胞的放疗反应是具影响远处放疗诱导的抗肿瘤免疫应答一o,2“。真菌有积极还是消极的调节作用有待进一步研究。并可以帮助形成炎症反应,主要通过识别受体(包括且,具有影响作用的是细菌或者真菌自身的某一C型凝集素受体,如Dectin一1、甘露糖结合受体和Nod结构还是其产生的分泌物,或是因为相互共生而样受体)对真菌特异性产物的感知,促进机体的辅引起的呢?怎样获得相应疾病所对应的细菌或者助性T细胞2(helperTcell2,Th2)免疫反应口”。共真菌并用来调节放疗后反应?很多肿瘤内查到有生真菌对Dectin一1敏感会降低化疗的疗效,有研究马拉色菌、Dectin一1系相关物质,是否可以通过这利用Dectin—J缺陷的小鼠,发现在没有Dectin一1介些发现来寻找新的药物作用靶点?需要探索的微导的情况下,在放疗中添加抗真菌抗生素的效果生物种类以及它们自身或代谢产物与人类健康的会消失,Dectin—l缺乏增强了对化疗的反应,类似关系还有很多未知领域,有待进一步探究。于抗真菌抗生素给药。单独缺乏Dectin一1与单独参考文献『1]AykutB,PushalkarS,ChenR,,130(1):466-【10]耿一超,张秋宁,卢冰,[J].Nature,2019,574(7777):264—[J].中华放射肿瘤学杂志,[2]Zhuw,WangJZ,LiuZ,,30(8):867-:mainlyascancerpromoters[J].FrontOncol,『11]LawrieTA,GreenJT,BeresfordM,:[3][J].Co-学——以”细菌和真菌在自然界中的作用”为例Ⅲ.中学chraneDatabaseSystRev,2018,1(1):,2022(9):.[12]MoussaL,UsunierB,DemarquayC,-『4]RoyS,:akeyorchestratorofcan—plexityofthepathophysi0109yandpromis—certherapy[J].NatRevCancer,2017,17(5):271-[J].CellTransplant,2016,[5]徐柳倩,吴丹丹,刘月,:1723-[J].食用菌学报,2020,27(3):105—114.[13]DohmA,SanchezJ,Stotsky—HimelfarbE,[6]于中阳,范吴,华茜,(组)相关研究进tominimizelateeffectsfrompelvicradiotherapy[J].Am展[J].现代肿瘤医学,2021,29(14):2570—:158—168.[7]张百红,[J].兰州[14]EatonSE,KaczmarekJ,MahmoodD,—大学学报(医学版),2019,45(5):1-『8]DongJ,LiY’XiaoH,mensalmicrobiotainthepatients[J].BrJCancer,2022,127(12):2087—:areviewofitsrolesincarcinogenesisand『l5]WaldmanAD,FritzJM,[J].CancerBiolMed,2021,19(1):43—:fromTcellbasicsciencetoclinicalprac—[9]Uribe—HerranzM,RafailS,BeghiS,[J].NatRevhnmunol,2020,20(11):651--【16]秦国慧,[J].PY—inducedantitumorimmuneresponse[J].,2020,27(10):1073—:..ONOgL(X)[17]金文煜,——cAR_T的前世、[24]StanfillAG,[J]生命的化学,2021,41(4):656——tissueexpression(GTEx)database[J].Biol[18]Narunsky-HazizaL,Sepich-PooreGD,LivyatanI,,202l,23(3):533---canceranalysesrevealcancer-type--specificfungal[25]ZhuX,LiangR,-associatedmacro—ecologiesandbacteriomeinteractions[J].-D155contributestoM2-phenotypetransi-f201:3789—,immunosuppression,andtumorprogressionin[19]AkbariB,HosseiniZ,ShahabinejadP,[J].JImmunotherCancer,2022,10(9):icorchestrationof(CAR)Tcellfateandfunctione004219.[J].CancerLett,2022,550:215948.[26]XiaL,OyangL,LinJ,—[20]ShiaoSL,KershawKM,LimonJJ,[J].(1):[J].CancerCell,2022,39(9):1202—1213.[27]LevyM,KolodziejczykAA,ThaissCA,[J].[21]PlantingaTS,vanderVeldenWJ,FerwerdaB,:219--1isassociated[28]AmbatiS,FerarroAR,KangSE,-targetedwithincreasedcandidacolonizationinhematopoieticstemantifungalliposomesexhibitenhancedefficacy[J].celltransplantrecipients[J].ClinInfectDis,2009,49(5):mSphere,2019,4(1):.【29]-T免疫疗法在实体肿瘤治疗中的研究进展[22]KaliaN,SinghJ,【J]医药前沿,2018,8(7):5-[J].Immunobiology,2021,226(2):152071.[30]SimsTT,E1AlamMB,sTv’-[23]ToneK,StappersM,WillmentJA,—typelectinre-omediversityisanindependentpredictorofsurvivalinceptorsoftheDectin一1cluster:physiologicalrolesandin—cervicalcancerpatientsreceivingchemoradiation[J].Com—volvementindisease[J].EurJImmunol,2019,49(12):munBiol,202l,4(1):】27—2133(收稿日期:2023—03—11)(上接第2093页)27]KarakashevS,FukumotoT’ZhaoB,—bledeficiencypromotesBRCA—[J].Cancer【J]FEBSJ,2021,288(9):2888—,2020,37(2):.[32]RichonVM,JohnstonD,SneeringerCJ,-[281PantelidouC,SonzogniO,DeOliveriaTaveiraM,icanalysisofhumanproteinmethyltransferases[J],PARPinhibitorefficacydependsonCD8T-cellrecruit—ChemBiolDrugDes,2011,78(2):199—[33]McCabeMT,OttHM,GanjiG,—deficientmodelsoftriple—negativebreastcancertherapeuticstrategyforlymphomawithEZH2一activating『J].CancerDiscov,2019,9f61:[J].Nature,2012,492(7427):108-112.『29]MorelKL,SheahanAv,BurkhartDL,.[34]GulatiN,Bdguelinw,Giulino——STING—interferonstressaxisthathomolog2(EZH2)inhibitors[J].LeukLymphoma,2018,(71:1574-[J].NatCancer,2021,2f4):444—456.【35]ZhangQ,ChenX,CaoJ,—30]XuLDaiJ,TangL,-inducedantitumorimmunityinmelanomatreatmentofovariancancer[J].JMedChem,2023,66(3):『J].JInvestDermatol。2022,142f4):1158—.『31]YangAVChoiEB,ParkMS,.(收稿日期:2023—08—21)万方数据

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