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配对盒8在人类生长发育及恶性肿瘤发生发展中作用的研究进展.pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年4月第21卷第7期707ONCOLOGYPROGRESS,,△△进展何倩,何爱琴#南通大学附属肿瘤医院妇瘤科,江苏南通2263000摘要::近年来,肿瘤的发生率及病死率逐年升高,是严重危害人类生命健康的重大疾病,肿瘤的多种生物学特征与胚胎的生长发育极其相似。配对盒8(PAX8)是配对盒(PAX)家族成员,作为胚胎发育中的主要转录调控因子,广泛参与甲状腺、肾脏、输卵管、子宫、睾丸等的分化及生长发育,近年来也不断有研究证明,PAX8可作为促癌基因在多种肿瘤的发生发展中发挥关键作用,尤其是甲状腺癌、卵巢癌、肾细胞癌等,可通过多种途径编码其下游靶基因进而影响肿瘤细胞的增殖、分化、迁移及凋亡过程,为多种肿瘤的临床诊断、分类及治疗提供新思路。本文对PAX8在人类生长发育及恶性肿瘤发生发展中的作用进行综述。关键词::配对盒8;生长发育;肿瘤中图分类号::RR730文献标志码::Adoi::.1672-(pairedbox,PAX)基因是首次在果蝇结构域和一个C端反激活结构域,位于染色体分段基因配对中发现的DNA结构域,,具有6个剪接体,由可变剪接(A~F)组以编码128个氨基酸的DNA结合结构域——配对成,这些亚型表现出不同的转录特性,但不改变域得名,该结构在进化过程中高度保守[1]。随后逐DNA结合结构域[9]。PAX8主要在肾脏、甲状腺、米渐在小鼠、线虫、海龟及人体内发现多种PAX基因勒管衍生组织(宫颈、输卵管和子宫内膜)和男性生及其同源物[2]。PAX家族广泛参与各组织及器官殖组织(精囊和附睾)等的发育中发挥重要作用[10],的胚胎发育,如PAX3、PAX9在心血管系统发育成同时也在不同类型恶性肿瘤中过表达,如甲状腺熟中发挥关键作用[3];PAX5参与中枢神经系统的癌[11]、肾癌[12]、上皮性卵巢癌[13]、子宫内膜癌[14]等。形成及B细胞的生长发育[4];PAX2、PAX4、PAX6参22PAX88在人类生长发育中的作用与胰腺的发育、分化及胰岛素的合成分泌[5];PAX822..11甲状腺是甲状腺、肾脏、生殖系统胚胎发育中的重要转录哺乳动物甲状腺由甲状腺滤泡细胞和C细胞因子[6],PAX8也在多种恶性肿瘤中作为关键转录组成,这两种细胞分别起源于不同的胚胎,甲状腺因子发挥促癌作用。本文对PAX8在人类生长发滤泡细胞起源于胚胎内胚层细胞,C细胞来自神经育及恶性肿瘤发生发展中的作用进行综述。外胚层,起源于胚胎发育早期的神经嵴[15]。哺乳动11PAX88概述物甲状腺的分化主要是由甲状腺转录因子调控PAX家族根据N端结合区是否存在同源体区的,即NK2同源盒-1(NK2homeobox-1,NKX2-1)、以及是否存在八肽序列而被细分为4个亚组,分别叉头框E1(forkheadboxE1,FOXE1)、PAX8、造血为Ⅰ组(包括PAX1、PAX9)、Ⅱ组(包括PAX2、干细胞表达同源框蛋白(hematopoieticallyex-PAX5、PAX8)、Ⅲ组(包括PAX3、PAX7)、Ⅳ组(包pressedhomeobox,HHEX)[16]。PAX8是分化甲状腺括PAX4、PAX6)[2],几乎在人体发育过程中的各个表型的主要调节因子,通过其128-氨基酸配对结构组织中均可表达,在胚胎发育、细胞分化、器官和域与启动子区域结合来调节甲状腺球蛋白(thyro-组织形成等过程中发挥关键作用,广泛参与调控globulin,Tg)、甲状腺过氧化物酶(thyroidperoxi-人体各个信号通路[7]。PAX基因主要在干细胞表dase,TPO)、碘化钠同向转运体(Na+/I-symporter,达,多数情况下,PAX的表达在器官发育成熟后降NIS)的表达[16]。Ruiz-Llorente等[17]通过ChIP-seq发低,其基因调控的关键发育过程包括增殖、干细胞现,PAX8可以与参与三级DNA结构和染色质重塑自我更新、抗凋亡以及细胞迁移和侵袭,共同构成的蛋白质直接作用,共同调节NIS基因启动子的转了Hanahan和Weinberg提出的上述四个特征[8]。录激活,并且PAX8会优先结合基因内区域和胞嘧PAX8是PAX家族成员,与所有的PAX家族成啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)岛,作为甲状腺功能的主要员一样,PAX8的表达在胚胎发育及肿瘤发生发展调节因子参与细胞周期调节、DNA修复、细胞增殖中发挥关键作用。PAX8携带一个N端DNA结合和分化、细胞凋亡及细胞极性等。△基金项目:南通市卫生健康委员会科研课题(MA2021022)#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@ntu.:..708《癌症进展》2023年4月第21卷第7期22..22肾脏的中胚层中表达,成年期在附睾中表达,PAX8缺失肾脏的生长发育需要经历一系列复杂的上皮-小鼠的传出导管及附睾萎缩变性,睾丸引流受阻间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,导致生精上皮的继发性紊乱及睾丸萎缩,随着年EMT)过程,在小鼠肾脏发育过程中,PAX8基本上龄的增长,最终导致成年人睾丸的混合萎缩,表现全程与PAX2发挥协同作用,参与后肾诱导、分支为与未分化的附睾初始段相关的不孕症[31]。形态发生和肾单位分化过程等[18]。有研究表明,22..55其他PAX8突变小鼠可以发育出正常的泌尿生殖系统,近年来,国内外多项研究致力于探讨PAX8在而PAX2突变小鼠由于肾导管尾部伸长缺陷而无法人体组织中的表达,其对人体器官发育的重要作形成正常的泌尿生殖系统,由此可见,PAX2可以用不仅局限于甲状腺、肾脏、米勒管器官等。Tacha弥补PAX8在肾脏发育中的功能缺失[19]。PAX2敲等[22]通过对1100例正常组织进行免疫组化检测发除小鼠可形成前肾及中胚层,但无法形成肾上腺,现,PAX8在小脑、脾脏、淋巴结、胸腺、扁桃体、甲PAX2、PAX8联合敲除的小鼠甚至连前肾及中胚层状腺、输卵管、肾脏、子宫、胰腺和尿道中均有不同都无法形成,这说明PAX8主要在前肾及中胚层发程度的表达。育过程中发挥作用[20]。成年小鼠的肾延髓中,33PAX88在肿瘤发生发展中的作用PAX8可以结合编码尿素转运蛋白的溶质载体家33..11甲状腺癌族14成员2(solutecarrierfamily14member2,甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,占SLC14A2)的启动子以维持体内的水和电解质稳所有内分泌恶性肿瘤的90%,甲状腺癌来源于甲状定[21],而在健康成年人肾脏、输尿管、膀胱内均可检腺滤泡细胞,大多数是分化良好的恶性肿瘤,甲状测到PAX8染色[22]。腺乳头状癌是最常见的病理类型,约占甲状腺肿瘤22..33女性生殖系统的80%,大多数甲状腺乳头状癌患者预后良好[11]。女性生殖系统的发育是一个复杂的过程,在胚100%的甲状腺乳头状癌表达PAX8,91%~100%的胎发育早期,泌尿生殖系统主要来源于胃肠道中甲状腺滤泡状癌表达PAX8,80%的间变性甲状腺胚层[23],女性生殖道来自于一对称为米勒管的管状[32]癌表达PAX8。甲状腺滤泡状癌常发生染色体重结构,它可发育形成输卵管、子宫、***上皮,PAX8排,其中(t2;3)(q13;p25)处的平衡易位最常见,已被证明可在小鼠米勒管中表达[24]。在成年人体该易位是PAX8与过氧化物酶体增殖物激活受体γ内,PAX8也可在正常子宫内膜细胞、输卵管分泌(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,细胞中表达[25]。Adler等[26]通过免疫组化法检测27PPARγ)结合,可产生PAX8-PPARγ融合蛋白,其是个正常卵巢组织中PAX8的表达情况,结果发现,滤泡性甲状腺癌PPARγ重排家族的主要成员,这种12个正常卵巢组织中可见PAX8的表达,其中9个融合蛋白由PAX8的羧基末端部分和完整的(占所有卵巢组织的33%)显示中至强染色,其余PPARγ融合,由PAX8启动子驱动[33-34]。Lui等[35]发15个正常卵巢组织中未显示PAX8染色;此外,还现,PAX8-PPARγ融合蛋白过表达可以促进人甲状通过聚合酶链反应(polymerasechainreaction,腺细胞增殖,进而发挥融合蛋白的致癌作用。甲PCR)检测66个卵巢表面上皮细胞系中PAX8状腺透明变梁状肿瘤(hyalinizingtrabeculartumor,mRNA表达情况,其中47个细胞系中可以检测到HTT)是较为罕见的甲状腺肿瘤,且大多是滤泡细PAX8的表达。PAX8敲除模型由于甲状腺及生殖道胞起源的良性上皮肿瘤,有研究表明,PAX8-GLIS的严重发育不良呈现出典型的甲状腺功能减退症家族样锌指蛋白因子3(GLISfamilyzincfinger3,及不孕症[27-28]。另外,Ferretti等[29]还在人足月胎盘GLIS3)融合蛋白几乎存在于所有的HTT中,可以滋养层细胞中检测到PAX8的表达,其表达主要是作为诊断HTT的辅助标志物[36],过表达的PAX8-由人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotro-GLIS3可以促进甲状腺癌细胞的增殖、迁移和侵pin,hCG)通过环磷酸腺苷(cyclicadenosinemono-袭,其机制主要是PAX8启动子上调了GLIS3的表phosphate,cAMP)依赖性机制调控,并可调节Wilms达,获得了致癌特征并驱动了HTT肿瘤的发生[37]。肿瘤抑制基因1(ene1,WT1)的表达。33..22肾细胞癌22..44男性生殖系统肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,男性生殖系统的主要功能是产生精子、储存精恶性程度较高,起源于肾实质泌尿小管上皮系统,子和分泌雄激素。睾丸、附睾、输精管、***管和其最常见的组织类型为透明细胞癌[38]。Hu等[39]通精囊均来自中胚层导管,该导管在女性胚胎中退过对84例肾透明细胞癌、66例肾嗜色细胞癌、57化[30]。在小鼠胚胎期,中胚层导管的衍生物开始形例肾乳头状癌和16例肾嗜色细胞癌的组织进行成连接睾丸和附睾上部的传出导管,PAX8在小鼠PAX8染色,结果发现,PAX8在肾透明细胞癌中的阳:..ONCOLOGYPROGRESS,%(78/84),在肾嗜色细胞癌中为存期也相关(P=)[49]。López-Urrutia等[50]%(53/66),%(54/57),显示,%(15/16)。Bleu等[12]也的表达水平存在显著差异,PAX8基因在宫颈癌组通过大规模的功能基因组筛选确定PAX8为肾细胞织中存在复杂的基因重排,并产生多种异常转录癌的候选癌基因,沉默PAX8可以抑制肾癌细胞的本。还有研究显示,在人乳头瘤病毒感染的宫颈增殖。细胞及组织样本中均可检测到PAX8表达上调[51]。33..33女性生殖系统肿瘤33..44男性生殖系统肿瘤女性生殖系统起源于米勒管,米勒管肿瘤包括Ozcan等[10]对正常组织、原发性肿瘤组织及转子宫肿瘤及子宫外肿瘤[40],目前普遍认为,PAX8是移性肿瘤组织进行PAX8免疫组化染色检测,结果鉴定米勒管肿瘤的高特异性标志物[41-42],女性生殖发现,男性生殖系统的所有精囊和附睾标本中都系统肿瘤主要包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌可见弥漫且较强的PAX8染色,但在尿路上皮、生等,研究显示,PAX8在上皮性卵巢癌中的阳性表达殖细胞、Leydig细胞、%(57/60)[43],%均不可见PAX8染色。研究显示,PAX8染色可见(152/155)[25],%(64/66)[44]。高于由米勒管衍生器官转化导致的原发性上皮肿级别卵巢浆液性癌(high-gradeserousovariancarci-瘤,如附睾浆液性囊腺瘤、睾丸癌等,免疫组化法noma,HGSC)是最常见的上皮性卵巢癌,约占上皮检测PAX8的表达情况可将这些肿瘤与PAX8表达性卵巢癌的75%[45],通常认为其起源于输卵管上皮[13]。阴性的男性生殖系统肿瘤(尿路癌、睾丸癌、前列Elias等[46]为探讨PAX8在卵巢癌中的功能,敲低腺癌等)鉴别开来[52]。PAX8的表达后在HGSC细胞系中进行RNA-Seq分33..55其他析,以确定PAX8直接调节的转录谱,结果发现,敲在胆管癌中,有研究通过对73例胆管癌患者低PAX8的表达对输卵管分泌上皮细胞系转录组几PAX8的表达情况进行免疫组化检测,结果显示,乎无影响,但对卵巢癌细胞系的转录谱影响较大,28例(38%)患者的PAX8有不同程度的染色,且远PAX8靶基因在卵巢癌细胞增殖、血管生成和细胞端胆管癌中PAX8的染色更强,且与T分期呈弱相黏附中显著富集。此外,Corona等[47]通过对232个关[53]。研究显示,肝癌组织中PAX8的表达明显上卵巢癌全基因组测序数据进行整合,90%的卵巢癌调,PAX8表达上调可促进肝癌细胞增殖、迁移、侵可通过PAX8位点的体细胞扩增、上游增强子的突袭及EMT[54]。此外,在非霍奇金淋巴瘤[55]、胃癌[56]、变或结合位点的体细胞突变导致PAX8通路的改胰腺癌[57]、神经胶质瘤[58]中均可见不同程度的变,进而可能导致PAX8及其基因靶标的失调。PAX8强染色。Palma等[48]的研究发现,PAX8在卵巢癌细胞系中高44小结与展望表达,转染短发夹RNA(shorthairpinRNA,shRNA)PAX8是一种谱系标志物,在小鼠及人类甲状沉默PAX8后卵巢癌细胞SKOV3的生长明显受到腺、米勒管衍生器官等的生长发育中均可发挥重抑制,将shPAX8的SKOV3细胞种植到裸鼠体内,要作用。PAX8广泛参与胚胎发育及肿瘤的发生观察肿瘤大小,结果发现,肿瘤大小与单个个体发展过程,可与不同蛋白伴侣相互作用,参与表观PAX8的表达水平密切相关。在子宫内膜癌中,有遗传重构、刺激增殖、抑制凋亡和血管生成等过研究对229例患者的临床特征进行分析,PAX8阳程,可作为与PAX8阴性肿瘤鉴别诊断的重要生物性表达与肿瘤高级别(P﹤)、Ⅱ型非雌激素依学标志物。但目前PAX8在多种肿瘤发生发展中赖型子宫内膜癌(P﹤)和淋巴血管浸润(P=的分子机制尚不明确,仍需进一步开展多中心、)相关;生存分析结果显示,PAX8与患者的5样本研究,以探讨其在不同肿瘤中的作用机制,预年总生存期相关(P=),与患者的5年无病生测其下游靶基因,为临床诊疗提供思路。参参考考文文献献[1]BoppD,BurriM,BaumgartnerS,[4]Nasri-NasrabadiP,MartinD,GharibE,-largeproteindomaininthesegmentationgenepairedandinpyofgeneproductsandfunction[J].IntJMolSci,2022,23functionallyrelatedgenesofdrosophila[J].Cell,1986,47(17):10095.(6):1033-1040.[5]PanneerselvamA,KannanA,Mariajoseph-AntonyL,etal.[2]GrimleyE,-PAXproteinsandtheirroleinpancreas[J].DiabetesRespeutictargetsinkidneydiseaseandcancer[J].KidneyInt,ClinPract,2019,155:,94(2):259-267.[6]KakunRR,MelamedZ,-[3]SteeleR,SandersR,PhillipsH,-tweendevelopmentandtumorigenesis[J].IntJMolSci,vasculardevelopment[J].IntJMolSci,2022,23(14):,23(13):7410.:..710《癌症进展》2023年4月第21卷第7期[7]WachtelM,:Springer,1992:95-[J].SeminCellDevBiol,2015,44:126-[24]VainioS,HeikkilaM,KispertA,--4signalling[J].Na-[8][J].Cell,2000,ture,1999,397(6718):405-(1):57-70.[25]LauryAR,PeretsR,PiaoH,-[9]KozmikZ,KurzbauerR,D?rflerP,-sisofPAX8expressioninhumanepithelialtumors[J].AmingofPax-ranscriptsisdevelopmentallyregulatedJSurgPathol,2011,35(6):816--[26]AdlerE,Mhawech-FaucegliaP,GaytherSA,[J].MolCellBiol,1993,13(10):6024-[J].Hum[10]OzcanA,ShenSS,HamiltonC,,2015,46(7):948--neoplastictissues,primarytumors,andmetastatictu-[27]MansouriA,ChowdhuryK,:acomprehensiveimmunohistochemicalstudy[J].thyroidglandrequirePax8genefunction[J].,ModPathol,2011,24(6):751-,19(1):87-90.[11]EberhardtN,GrebeS,McierB,[28]MaD,MarionR,PunjabiN,-PAX8/[J].MolCellEndocrinol,2010,hypothyroidismandmullerianagenesis:anovelcasere-321(1):50-[J].,2014,7(1):[12]BleuM,GaulisS,LopesR,-[J].[29]FerrettiE,ArturiF,MatteiT,,regulation,mun,2019,10(1):-boxgene8inthehumanplacenta[13]HardyLR,SalviA,[J].Endocrinology,2005,rolesofPAX2andPAX8inhigh-gradeserousovariancan-146(9):4009-[J].Cancers(Basel),2018,10(8):262.[30]MawhinneyM,,pathologyand[14]FuDJ,DeMicheliAJ,BidarimathM,-pharmacologyofthemalereproductivesystem[J].Peri-ingPAX8arethemainsourceofhomeostaticregenerationodontology,2000,2013,61(1):232--[31]WistubaJ,MittagJ,LuetjensC,-rousendometrialcarcinoma[J].DisModelMech,2020,13pothyroidPax8-/-miceareinfertiledespiteadequatetreat-(10):[J].JEndocrinol,2007,192[15]JohanssonE,AnderssonL,OrnrosJ,(1):99-[32]NonakaD,TangY,ChiribogaL,[J].Development,2015,142(20):3519--2(FoxE1)in[16]FernándezLP,López-MárquezA,[J].ModPathol,2008,21(2):transcriptionfactorsindevelopment,differentiationand192-[J].NatRevEndocrinol,2015,11(1):29-42.[33]FrenchCA,AlexanderEK,CibasES,-[17]Ruiz-LlorenteS,dePauECS,Sastre-PeronaA,-ologicalsubgroupsoflow-stagefollicularthyroidcancernome-wideanalysisofPax8bindingprovidesnewin-[J].AmJPathol,2003,162(4):1053-[J].BMCGenomics,2012,[34]RamanP,-8-PPAR-γfusionproteininthy-13:[J].NatRevEndocrinol,2014,10(10):616-[18]SharmaR,Sanchez-FerrasO,,diseaseandregeneration[J].Semin[35]LuiWO,ZengL,RehrmannV,-PPARga-CellDevBiol,2015,44:97--[19]BouchardM,SouabniA,MandlerM,-wayregulatedbyintramembraneproteolysis[J].CancereagespecificationbyPax2andPax8[J].GenesDev,2002,Res,2008,68(17):7156-(22):2958-2970.[36]MarchiòC,PaulaADC,Gularte-MeridaR,-[20]DresslerGR,WilkinsonJE,RothenpielerUW,-icalterationulationofPax-2expressionintransgenicmicegeneratesofhyalinizingtrabeculartumorsofthethyroid[J].Modseverekidneyabnormalities[J].Nature,1993,362(6415):Pathol,2019,32(12):1734--67.[37]BasiliT,DopesoH,KimSH,[21]LaszczykAM,HigashiAY,PatelSR,-GLIS3fusiongene[J].Intproteinsregulateureatransportersandaquaporinstocon-JCancer,2020,147(8):2253-[J].JAmSoc[38]RyszJ,FranczykB,?awińskiJ,,2020,31(6):1212-1225.)[J].IntJ[22]TachaD,ZhouD,-MolSci,2021,23(1)::acomprehensiveimmunohisto-[39]HuYC,HartmannA,StoehrC,[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,inthemajorityofrenalepithelialneoplasms:animmuno-2011,19(4):293--[23]CoalsonRE,[M].Newnalantibody[J].JClinPathol,2012,65(3):254-256.(下转第723页):..ONCOLOGYPROGRESS,-noactivetumormicroenvironmentandenhancestheeffica-CR3inhepatocellularcarcinoma[J].BeijingDaXueXuecyofPD-1checkpointblockadeinhigh-

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