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免疫因素与复发性流产的相关性分析 (1).pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。万方数据免疫因素与复发性流产的相关性分析张倩盆“,陈秀娟越,李德邦%~%复发性流产侵赣胪话槁略谌焉周以前发生的连续位次以上的自然流产,也包括连续的生化妊娠。在育龄期妇女中的发病率约为ァ%?。牟∫蚍浅8丛樱壳耙阎5相关病因主要包括女性生殖道的解剖异常、夫妇染色体异常、内分泌异常和感染等。此外,仍然有大约%~%的患者流产病因不明,被称为不明原因复发性流产陵,多数认为与免疫因素相关。目前将免疫性流产分为两部分,一部分是自身免疫型,主要是指机体产生的抗磷脂抗体⒖购抗体⒖辜鬃聪倏固等自身抗体干扰正常妊娠、分娩过程所导致的流产;另一部分是同种免疫型,指排除解剖、内分泌、染色体、感染及自身免疫等方面的病因而未能发现其他导致流产的原因,主要与母胎界面的免疫耐受欠衡相关。重影响着女性的生殖健康,给社会和家庭带来巨大猨乩琙癳琇,“癦鰅可,“《巧,【】【:.住..内蒙古医科大学,呼和浩特;诿晒乓娇拼笱Ц绞粢皆荷骋窖е行模艉秃铺豲【摘要】复发性流产桥圆辉兄⒔淼囊恢指丛永嘈停矣兄鹉晟仙那魇疲孀帕鞑问脑龆嗪笮⑸匀流产的风险也会加大。「苑浅8丛樱加ァサ幕颊呒觳獠坏饺魏尾「浴8源嗽黾恿薘说闹瘟颇讯龋悄前临床研究巾的热点与难点。维持免疫正常功能以及母胎界面免疫平衡是正常妊娠的关键,本文就母体免疫抗体和免疫细胞与涞墓叵到凶凼觥【关键词】复发性流产;免疫因素;自身抗体;免疫细胞【中图分类号】【文献标识码】珼”,南:郏琣。。·瑆琲瑆.;甁门订,矗瑃。【收稿日期】;【修同日期】【基金项目】内蒙占自治区科技计划项目;内蒙古医科大学而上项目;内蒙古自治区卫生健康科技计划项目荒诿晒抛灾吻笆奈濉惫婊翁。荒诿晒抛灾吻安菰⒉拧惫こ糖嗄甏葱***瞬胖持【作者简介】张倩,女,乌兰察布人,硕上研究生,.....,:万方数据自身免疫型侵富宀叩味鹊奶匾性或非特异性的自身抗体,作用于相应的自身正常细胞和组织,最终导致组织器官损伤和功能障碍。自身抗体主要包括抗磷脂抗体⒖购丝固⒖辜鬃聪倏固⒖孤殉部固及抗精子抗体等。沽字固:是一系列以负电荷磷脂为靶抗原的自身抗体,临床上主要检测的包括狼疮抗凝物抗体。、抗心磷脂抗体翱箌糖蛋白固—?。是一种可在机体内自然产生、也可以因自身免疫系统异常而产生的自身免疫球蛋白,与内皮细胞的磷脂相结合,促进栓形成是一种膜结合脂质,是以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂为靶抗原的自身抗体,通过延长血液凝同时间在体内起抗凝血作用‘;是由肝细胞生成的一种糖蛋白,可以干扰血管内皮生长因子订吞ヅ躺ひ蜃的生成,同时明湿抑制子宫内膜细胞产生?,参与凝血和纤溶系统。在这些致病性抗体中,—蝗衔J侵饕V虏⌒宰陨砜固濉靶抗原分布于不同的组织,并且在滋养层细胞中高表达。有研究者通过建立与临床情况相似的产科抗磷脂综合征∈竽P偷贸觯珹会降低滋养层细胞侵入和迁移的能力,影响滋养层细胞的正常功能,这与胎盘功能不全密切相关”。一项体外研究发现,梢栽诘兔芏戎鞍资芴逑喙氐鞍。介导的作用下,,增加滋养层中可溶性抗血管生成内分泌蛋白的产生,导致螺旋动脉构象产生变化,最终导致不良妊娠结局在正常人群中,%?。遣±硇匀焉锏闹匾T颉T谝幌钅扇肓齊患者和】蹬宰魑6哉盏牧床研究巾发现,与对照组相比颊叩腁显著增加.。在一项评估低分子肝素及静脉滴注或口服丙环素治疗效果的临床研究中,共选取了例颊撸峁允荆瘟魄埃芯孔锳显著高于对照组;治疗后,研究组患者流产率显著低梢宰饔糜诓煌陌邢赴缦忍烀庖呦胞硇粤O赴⒌ズ讼赴蚼小板⒛谄は赴妥养层细胞,导致血液凝固和血管生成减少;或者直接破坏滋养层细胞,影响从胚胎植入到螺旋动脉重塑的过程,对胚胎发挥直接的毒性作用口一;也可以与磷脂蛋白结合从而导致内皮细胞功能受损,或引起内皮细胞的活化,增加组织因子和黏附分子的表达,致使血小板聚集、血栓形成;还可过度活化补体系统,造成细胞免疫平衡紊乱、损伤滋养层细胞功能等,最终造成胎盘供蛔恪⑻ザ薄籪【缺氧,并引起一系列的并发症,导致病理妊娠。购丝固:是一组针对细胞核成分,并与蛋白质、核酸和蛋白质核酸复合物相结合的自身抗体。临床上可以通过间接免疫荧光来检测外周血中的抗体浓度,结果通常以滴度表示。低滴度表达的阳性<诮】蹬裕叩味≥表达的阳性嘤胱陨砻庖咝约膊∶芮邢喙兀这也与不良妊娠结局有关一”S醒д哐芯糠⑾%,而在不孕症患者中阳性检出率要更高ァ.%P矶嘌芯渴酝疾鰽与间的关联,但目前仍存在很大争议。虽然不能明确两者之间的关系,但有研究表明梢栽谠缙怀孕和流产中发挥重要作用。一项荟萃分析表明,齊女性和发现榈腁总阳性率明显高于对照组。此外,亚组分析表明,高味≥浯嬖谙灾亓#偷味華:≤躭:蚏之间没有显著相关性。由此可得出粜杂隦风险增加呈正相关‘啊虽然诟捶⑿粤鞑械淖饔没撇⒉皇很明确,但有研究提赡苡幸韵录钢只啤J紫龋梢灾苯佑肱咛ソ岷希耘咛サ闹柿亢头⒂产生直接的不良影响,最终导致怀孕和植入率降低;其次,母胎界面巾免疫复合物组织的沉淀可能是导致粜愿九鞑目赡芑浦弧通过样受体一种模式识别受体盏际魍蛔细胞的活化,导致炎症凶子鏘旺牟的压力与痛苦。一、,刺激体液免疫反应并导致慕徊讲最终导致流产;此外,免疫复合物组织可能诱导局部补体激活与炎症浸润。炎症细胞的募集创造了一个促炎扩增环,增强了的活化和沉积,产生额外的虲,并导致炎症细胞进一步流入胎盘,最终导致妊娠丢失辜鬃聪倏固:主要包括抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺过氧化物酶和抗甲状腺受体抗体。有学者认为致胚胎丢失的机制可能有两种:甲状腺依赖机制和非依赖机制。甲状腺激素可以维持妊娠的进展,而对甲状腺具有毒性作用,可破坏甲状腺,引起甲状腺功能减退;与流产、胎盘早剥、;异常升高也会影响母体和胎儿的甲状腺功能。由于这些抗体可以自由通过胎盘屏障,所以粜缘呐酝ǔ2能分泌足够的甲状腺激素,长久以往,最终可能导致流产。透明带、人绒毛膜促性腺激素受体和胎盘会显示与甲状腺组织类似的抗原,梢园邢蛳示交叉反应抗原的甲状腺外组织,从而影响生育能力和妊娠结局一。一项荟萃分析指出,与疾÷手浯嬖谙灾亓#琺清拇嬖对女性有害,甚至可能导致A硪幌钴鲚头析指出,粜宰橛胝;颊咦橄啾龋芫拭显下降,而流产率则显著升高口?。但一项队列研究指出:粜杂爰鬃聪俟δ苷5呐圆涣既娠的风险增加无关。R虼耍珹与复发性流产的关系及其发病机制仍有争议,需要我们进一步去研究。孤殉部固菏且恢职锌乖诼殉颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞和间质细胞内的自身抗体。正常女性体内会存在一定量非致病性的,可以帮助清除一部分体内衰老细胞和组织。但是在机体受到感染、创伤、反复穿刺取卵或使用促排卵药物的作用下,会产生卵巢抗原,从而刺激的释放,作用于相对应的靶细胞,最终引起卵巢过度的免疫应答,甚至产生不可逆的损伤,从而加快卵泡的闭锁或影响卵巢的排卵和内分泌功能,最终导致不孕。有研究指出,在颊呓砜杉觳獾接.%的病例出现阳性,而对照组只有.%,表示可能是导致闹匾T之一?。但是目前大多数报道的研究都是小型或非随机的前瞻性研究,因此诹鞑械淖饔很难得幸庖宓慕崧邸咕涌固汗赜贏贾路锤自然流产的相关研究,目前学术界尚未形成一致性的临床共识。但长期以来一致认同的是精子对于女性身体来说是具有抗原作用的,在受到感染或外伤等因素的作用下进入女性血液循环中从而产生免疫抗体,便是机体产生的免疫复合物。可以通过两种机制来抑制精子透明带紧密结合”一,一种是直接与精子膜中透明带的配体结合,另一种是与精子膜中透明带配体附近的相应抗原结合,它们都干扰精子膜中透明带的配体与透明带中的精子受体之间的结合,最终导致流产及不孕。二、同种免疫型成功的妊娠需要在子宫内膜的母胎免疫界面进行准确的免疫对话。从妊娠早期到妊娠晚期不同的免疫环境表明,母胎界面的局部免疫生态需要精心安排,才可以保证发育中胎儿的正常存活及生长。除蜕膜细胞和内皮细胞外,浸润性免疫细胞也是母体蜕膜的主要细胞成分之一,主要包括蜕膜自然杀伤细胞⒕奘上赴细胞、子宫树突状细胞赡ぷ匀簧鄙讼赴涸谌死嗟拿庖呦赴校然杀伤细胞主要存在于外周血液中,称为外周血赴⒐惴悍植荚谌怼赴要分为““封“及山?两种类型,“““主要产生免疫调节细胞因子,具有较弱的毒性,而?“饕2赴拘宰用!4笤サ膒细胞具有“?面表型,其余%具有““咖表面表型。除赴猓琋赴勾嬖谟谕庵茏橹恚绺脏、肺、皮肤和子宫,被称为“组织驻留”细胞。大多数细胞是““并高表达、虲。蜕膜细胞是在子宫内膜蜕膜组织中发现的一种特殊类型的细胞,与赴推渌鹴赴啾龋表现出许多独特的表型和功能特征侨焉镌缙诤椭衅谕赡ぶ凶罘岣坏拿庖呦胞。其数量在怀孕前三个月巾约占总淋巴细胞的%,在妊娠晚期约占%?。在正常妊娠早期阶段,滋养层细胞可以分泌与炎症相关的多种细胞因子和趋化凶子,如、,/,取细胞,生殖医学杂志年月第卷第期万方数据和/,募集细胞向子宫迁移,并调节它们在子宫中的功能,介导免疫细胞与子宫内皮细胞之间的相互作用,重塑蜕膜螺旋动脉血已有学者研究得出,赴腥鲋饕Q要表达绒毛外滋养层洗嬖诘腍瓵嗯体的受体,即。芴、受体,对哂刑匾煨、囊种剖芴和激活受体—虷一分子与其受体在细胞上的相互作用有助于滋养层侵袭、血管重塑和维持免疫耐受的局部微环境比?。细胞含有更多的细胞质颗粒蛋白ù┛姿豯、颗粒溶血素等刹钥固ヅ谈腥炯安斡胩墙徒獾酶的免疫力,在孕早期发挥主要作用。与之间的功能相似,与后者共同表达。分子的活化杀伤细胞凝集素样受体细胞上的激活受体约癗受体赴系囊种剖芴,还表达高水平的狢基序趋化因子配体榈继ザ荒柑褰缑褪魍蛔聪赴哪技赴壤系停高表达趋化因子配体盏糆向母体正常妊娠时,ü骰鬃覫和来调节滋养层细胞的侵袭,参与滋养层侵袭和螺旋动脉重塑,降低细胞的细胞毒性作用,参与母胎耐受的调节。有研究表明,在颊咦庸“?。。细胞比例较高,这表明颊咛迥的细胞具有较高的细胞毒性?。小?细胞通过分泌过多颗粒素等对细胞造成毒性作用,导致滋养层细胞过度凋产,从而影响滋养层细胞侵袭蜕膜内血管,使蜕膜动脉重塑受损,最终造成失败妊娠。奘上赴鹤魑R恢侄匀死嗳焉镏凉刂匾5免疫细胞,巨噬细胞对各种环境信号有着冠著的可塑性,并在调节着床、胎盘形成、胎儿发育、分娩等,。在卵子正常受精后,巨噬细胞在雌激素和黄体***的作用下被募集到子宫内膜内,以响应促炎、代谢和免疫刺激的作用。在怀孕前鲈拢赡ぞ奘上赴颊蜕膜淋巴细胞的%~%,是仅次于赴的第二大主要白细胞群啊>奘上赴饕6ㄎ挥入侵的滋养层细胞和螺旋动脉附近,并在妊娠早期发挥重要作用:增强囊胚着床和滋养层细胞入侵、重塑螺旋动脉、清除凋亡细胞和细胞碎片以及保护胎儿免受外来病原体的侵害根据其细胞因子分泌、趋化因子表达和功能特征,蜕膜巨噬细胞可以分化为经典激活的巨噬细胞和交替激活的巨噬细胞。表型可以发挥促炎作用,通过扇潘和肿瘤坏死因子虿≡脂多糖谋┞洞佣挥盏产生。巨噬细胞主要分泌促炎细胞因子和趋化。、暗鞍姿饷傅龋泶锉砻姹曛疚椭饕W橹嗳菪愿合体蚶啵哂薪细叩某实菘乖哪芰Γ具有调节稳态和抗炎的作用,由赴蜃佑盏产生,例如。一。一和白细胞介素一、抗炎因子。一以及凋亡细胞和巨噬细胞集落刺激因子駽一,、狫:.、?。在外界不同的刺激作用下,表型又可以细分为、T谂咛ブ踩胱庸谀ぶ埃赡ぞ奘上赴向分化;而当滋养层细胞开始侵入子宫肌层时,细胞分化便向混合的/倾斜;直到胎盘发育结束,蜕膜巨噬细胞才转化为主要的表型,保护胎儿和胎盘直到分娩。在一项使用低剂量脂多糖。盏夹∈罅鞑P屠垂鄄炀奘上赴亩化的研究巾,结果显示细胞总体呈增加趋势,细胞呈下降趋势,/比值呈上升趋势,这表明流产前巨噬细胞是主要表型。而将细胞转移到流产模型小鼠体内后,经盏嫉牧鞑量显著减少“。也有研究发现,在颊叩淖宫蜕膜中常可观察到的异常增加或的异常降低”。由此可认为/失衡引起的过度促炎环境是脑蛑弧R蛭>奘上赴哂懈度的多样性,可塑性和异质性,所以存一定条件下和表型可以相互转化,但其在炎症与免疫调节中的功能不能完全归因于一个或另一个管壁‘群:、和细胞?。细胞主组织的迁移“。蜕膜中““刘”细胞亚型明最减少,而因子如。一、。一R、。一、猟、。极大限度地促进组织损伤和炎症反应口?。表型亚群。。生殖医学杂志年月第卷第期、、。。万方数据巨噬细胞在胎盘发育过程中与滋养层细胞密切接触,来自滋养层细胞的细胞因子是巨噬细胞极化和功能的重要调节剂。组蛋白乙酰化可影响细胞因子的表达和分泌,仕崃呀饷堑节组蛋白乙酰化的重要因子。研究表明,颊胎盘绒毛中的水平降低,可能会导致滋养层细胞中组蛋白乙酰化的抑制,,激活巨噬细胞中的内质网应激,从而抑制其极化口。。。被认为是妊娠成功的关键细胞因子。这与既往一项研究的结果一致,与正常流产女性相比,缘耐赡ぞ奘上赴置诘、表达增加,.一表达降低。上皮一间充质转化且陨掀け硇蜕ナШ臀食渲时型获得为特征,在绒毛外滋养层细胞ㄒ坪侵袭的调控中起重要作用。一项研究指出,表型巨噬细胞可分泌细胞外囊泡,上调的表达,从而抑制滋养层档妥萄阆赴迁移和侵袭能力,还可加剧小鼠的胚胎吸收啊颊咛迥诘木奘上赴不岜泶顲唇榈吞噬作用。巨噬细胞胞吞巨噬作用增强后也会导致胚胎缺血缺氧,最终导致流产。甌淋巴细胞:主要效应亚群可分为偷鹘谛訡细胞。胞负责介导细胞免疫,能够调节细胞、淋巴细胞活化杀伤细胞.⑾赴拘訲淋巴细胞。的发育,并杀死滋养层细胞¨?。赴斡胩逡免疫,可以产生抗体及维持同种免疫耐受状态。赴梢源俳焉锾ヅ痰恼Iぃ鳷细胞可抑制滋养层细胞生长。在胎盘正常发育中,母体子宫对胎儿抗原主要是通过捶⒒用庖吣受作用,而抑制妊娠期间拿庖咦饔茫佣护胎儿免受来自母亲墓セ鳌R延醒芯恐な担健康怀孕的女性子宫蜕膜上的赴嘞騎偏倚,而有∈返呐远嗲阆蛴赥偏倚,母胎界面疶平衡倾向于备欣谌焉铩近年来,赴庖咔虻鞍捉峁褂蚝驼车鞍捉峁褂谏趁庖吡煊虻淖饔檬艿焦惴汗刈ⅰ主要在分化的赴斜泶铮吃懈九宫蜕膜巾的表达上调,可以增强先天性免疫和适应性免疫反应。最近的一份报告显示,胎盘绒毛合体滋养层和细胞滋养层膜上的表达显著高于对照组O忍烀庖呦低呈艿絋/赴蜃悠胶獾挠跋欤幸婊蛴泻δJ降木植免疫细胞分化取决于疶。在弑泶锘境中,巨噬细胞分化为有害的巨噬细胞,细胞分化为淋巴因子激活的杀伤细胞,树突状细胞分化为有害的—琓细胞分化为有害的细胞,所有这些细胞都能够靶向并杀死胚胎。相反,在孕曰肪持校谑上赴喾只狹赴瑄细胞变成促进血管生成的免疫细胞,赴只细胞以促进局部耐受”。。细胞与黏膜屏障的维持和自身免疫异常相关,主要在妊娠晚期开始增加,常被认为是参与分娩的开始。有研究表明,细胞可以在一定条件下向1洌蛊浠竦酶叩闹虏⌒裕馔ǔ与自身免疫性疾病鏡姆⒉』朴泄亍盝。细胞是赴囊桓鲎蛹饕2斡朊疫自身和移植耐受,是适应性免疫的重要组成部分,主要功能是限制免疫反应,并在预防自身抗原的自身免疫反应中发挥相关作用。细胞主要在胚胎植入和妊娠早期起关键作用。与正常女性相比,酝庵苎V幸约白庸谀ず屯赡ぶ械腡细胞是减少的T谡H焉镏校琓赴ü免疫应答来保护胎儿及其附属物组织,细胞数目减少可使胎盘发育异常,导致病理妊娠;而与细胞相反,细胞主要是促进炎症、移植排斥反应和自身免疫性疾病,对正常妊娠有害;凶此外周血和蜕膜组织中细胞减少,而细胞增加,会使患者更容易发生流产∽?,进一步研究指卅訲赴募跎儆隩赴脑黾踊同时出现。对动物模型进行的研究表明,细胞的耗竭导致流产率增大,相反,向小鼠体内转移细胞可以防止小鼠流产比。另一项临床研究阐明,正常流产组要比粜曰颊呋吃新式细摺流产率较低,且与对照组相比,粜耘缘耐赴谋壤灾龈撸庵苎蚑赴谋壤灾档停佣贾翧女性的疶和/比值不平衡”。。只有精准调控炎症反应,使、及细胞在母胎界面达到平衡才能更好地维持正常妊娠。庸魍蛔聪赴:被称为有效的抗原呈递细胞,具有在免疫反应期问诱导抗原特异性激活以克服免疫抑制的独特能力,其在蜕膜基质细胞周血蚑生殖医学杂志年月第卷第期万方数据中含量较少,但具有处理胎儿抗原并向蜕膜赴呈递的能力。部梢源俳植垦9苌伞W基因小鼠模型的研究发现,暮慕呋嵊跋炫咛植入并导致胚胎被吸收等不良妊娠结局。在颊咦庸赡ぶ校闯墒斓膗多向成熟的1洌笳呖杉せ畛跏糡细胞增殖,诱导局部免疫的发生,打破之问的平衡,导致向械囊斐W刺銮颗懦夥从Γ钪盏贾三、结论复发性流产和自身免疫有着不可分割的联系。在排除了其他凶素的影响,例如染色体异常、子宫畸形、排卵障碍及传染病等病因后,还需从免疫因素方面考虑,并进行相关检查。自身免疫系统由多种复杂的机制所构成,不同机制相互影响义各自独立,虽然在众多学者的努力探索下,我们已经了解部分本质,但仍需更进一步探索其致病机制,为恼治提供更多的理论依据。流产‘【参考献】,生殖医学杂志年月第卷第期文何田玉,⑿,.:曾中虹,,<煅橐学杂志,,:,甁.。珀瓵康宜凡,王治鸿,,,。瓼琁“甆發.,。.:,琁..。浚篶#珺琫珽珹琹。甦。。篴#甌Ⅵ,.。篴.。篹篈穘..:.,,:.∈甦琄珻:。,琒。。篶。..:】琙甊。,,叶红,刘程程,.。.琖.,·琁,.瓼、..珺琈瓻口。.董浩旭,钟志艳,张青,:。,·琍珼甧琁.,.“。:.。簍,:.。,。】,。。:髇,:琙珻一。。,:琗琫。。,,:.琣#琄:科。#琒’#現琁川琧痮。·”.。

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