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基质Gla蛋白、信号转导及转录激活因子3、β-联蛋白及基质金属蛋白酶2在胃肠道肿瘤中的研究进展.pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年7月第21卷第14期1521ONCOLOGYPROGRESS,,、、信号转导及转录激活因子33、、ββ--联蛋白及基质金属△△蛋白酶22在胃肠道肿瘤中的研究进展李雪平1,王觅柱2#1包头医学院研究生院,内蒙古包头0140002包头医学院第二附属医院消化内科,内蒙古包头0140000摘要::胃肠道肿瘤是一类常见的肿瘤,近年来,胃肠道肿瘤的发病率在全球范围内一直居高不下,对患者的生命健康造成严重的威胁,因此,临床希望通过各种手段早诊早治以期提高胃肠道肿瘤患者的生存率及生活质量。检测胃肠道肿瘤相关生物标志物是一种比较简单有效的早期诊断方法。目前有关基质Gla蛋白(MGP)的研究相对较少,但已知与胃肠道肿瘤的侵袭转移相关,但未被运用于临床。信号转导及转录激活因子3(STAT3)能够参与肿瘤发展的各个阶段,包括增殖、侵袭、转移等。β-联蛋白(β-catenin)作为WNT/β-catenin信号通路的主要因子,参与胃肠道肿瘤的发生发展。基质金属蛋白酶2(MMP2)参与胃肠道肿瘤的上皮-间充质转化,其表达与肿瘤的转移及预后密切相关。以上四者并未在临床作为肿瘤标志物,但是四者与胃肠道肿瘤密切相关,尤其与侵袭转移关系密切,四者联合检测有望提高胃肠道肿瘤预后判断的准确性。因此,本文对MGP、STAT3、β-catenin以及MMP2在胃肠道肿瘤中的研究进展做一综述。关键词::胃肠道肿瘤;基质Gla蛋白;β-联蛋白;信号转导及转录激活因子3;基质金属蛋白酶2中图分类号::RR735文献标志码::Adoi::.1672-,结研究发现,MGP在胃癌中异常高表达,其通过直肠癌及胃癌新发病例分别居全球肿瘤的第3位及Janus激酶2(Januskinase2,JAK2)/信号转导及转第5位,死亡病例分别居全球肿瘤的第2位及第4录激活因子5(signaltransductionandactivatorof位。目前,中国胃癌及结直肠癌的标化发病率及病transcription5,STAT5)信号通路发挥作用。MGP死率均高于全球水平[1]。胃肠道肿瘤的早诊早治尤作为STAT5的新型共转录激活因子,能够促进胃为重要,而不断发现更具有特异性的肿瘤标志物有癌细胞增殖、侵袭、转移并抗凋亡[5]。在结直肠癌益于提高胃肠道肿瘤的早期检出率。近年来,基质中,MGP的表达与预后之间的关系存在争议。FanGla蛋白(matrixGlaprotein,MGP)、信号转导及转等[6]的研究表明,MGP在结直肠癌中的表达下降,录激活因子3(signaltransductionandactivatorof并且MGP基因表达与结直肠癌细胞的增殖、分化transcription3,STAT3)、β-联蛋白(β-catenin)以及基以及肿瘤大小无关。Caiado等[7]的研究发现,大多质金属蛋白酶2(matrixmetalloproteinase2,MMP2)数结直肠癌患者的黏膜组织中MGP高表达。被发现在胃肠道肿瘤的发生发展中发挥重要作Huang等[8]的研究表明,MGP高表达与结直肠癌患用。四者有可能在胃肠道肿瘤中相互作用且与胃者对奥沙利铂耐药有关,其可能是通过铜转运蛋肠道肿瘤的侵袭转移关系密切,四者联合检测有白通路发挥作用。望在预测患者预后中发挥显著作用。故本文综述综上所述,MGP在结直肠癌中的作用尚存争MGP、STAT3、β-catenin及MMP2在胃肠道肿瘤中议。MGP是否能够作为胃肠道肿瘤的独立预后因的研究进展。素、特异性肿瘤标志物以及新的药物治疗靶点还11MGP在胃肠道肿瘤中的研究进展有待进一步临床试验验证,但其具有成为治疗胃MGP基因位于12号染色体,编码一种可溶性肠道肿瘤新靶点的潜力。的维生素K依赖的蛋白质,[2]。22STAT33在胃肠道肿瘤中的研究进展MGP是细胞外基质的重要组成成分,故可能与肿信号转导及转录激活因子(signaltransduction瘤的侵袭转移密切相关。MGP已被证明与多种肿andactivatoroftranscription,STAT)是一类含有特瘤的发生发展相关,比如在卵巢癌中异常高表达定的SH2及SH3结构域的蛋白家族。STAT3具有转且与预后显著相关,在多形性胶质母细胞瘤中介录调控和信号转导两种功能,其分子量为88kD。导肿瘤的迁移且与预后及复发相关[3-4]。研究表STAT3已被证明参与多种肿瘤的发生发展,同时也明,MGP在胃肠道肿瘤中也发挥一定的作用,现将被证明在胃肠道肿瘤中承担重要角色[9]。MGP在胃肠道肿瘤中的研究进展做一总结。一项研究发现,STAT3在胃癌组织中异常高表△基金项目:内蒙古自治区自然科学基金(2019MS08054);内蒙古自治区卫生健康科技计划项目(202201441)#通信作者(correspondingauthor),邮箱:wangmizhu2008@:..1522《癌症进展》2023年7月第21卷第14期达,且与胃癌的浸润深度、TNM分期、淋巴结转移β-catenin的阳性表达率低于正常胃黏膜组织,并且以及分化程度呈正相关[10]。另一项研究表明,与肿瘤分期、侵袭程度及淋巴结转移相关[20]。在结STAT3在结直肠癌组织中的阳性表达率明显高于直肠癌中,β-catenin明显高表达,且低分化、晚期患癌旁正常组织,且STAT3高表达患者肿瘤恶性程者结直肠癌组织中β-catenin表达明显高于中高分度高、侵袭性强[11]。STAT3在胃癌中主要通过经典化、早中期患者[21]。幽门螺杆菌感染目前已被证明的JAK2/STAT3信号通路发挥作用。STAT3在上游是胃癌的高危因素。赵越等[22]的研究发现,幽门螺因子JAK2的激活下活化为磷酸化STAT3,从而进杆菌感染的胃癌患者胃癌组织中β-catenin表达高入细胞核发挥作用[12]。白细胞介素是常见的上游于幽门螺杆菌阴性胃癌患者。在结直肠癌中,基因。Liu等[13]的研究表明,RNA结合基序单链相WNT/β-catenin信号通路异常激活是其重要特点。互作用蛋白1(RNAbindingmotifsinglestrandedin-一项研究发现,G补缀和FHA结构域血管生成因teractingprotein1,RBMS1)通过自分泌白细胞介子1(angiogenicfactorwithG-patchandFHAdo-素-6(interleukin-6,IL-6)调控JAK2/STAT3信号通mains1,AGGF1)在结直肠癌中表达增高,过表达路,促进胃癌细胞的侵袭和转移。在结直肠癌中,AGGF1基因会导致β-catenin表达水平增高,而下IL-6/STAT3通路比较常见。研究表明,干扰素调节调AGGF1基因后,β-catenin表达水平下降,并且肿因子9(interferonregulatoryfactor9,IRF9)缺陷小瘤细胞的侵袭数目及侵袭距离同时也下降,提示鼠IL-6及STAT3表达降低,因此证明IRF9通过调AGGF1可能通过WNT/β-catenin通路在结直肠癌控IL-6/STAT3轴促进结直肠癌的发展[14]。李全志中调控肿瘤细胞的侵袭及转移[23]。糖原合酶激酶等[15]的研究发现,黄芪甲苷Ⅳ、紫杉醇联合应用组3β(glycogensynthasekinase3beta,GSK3B)能够参核因子κB(nuclearfactor-κB,NF-κB)、STAT3表达与β-catenin的降解,是一种调节细胞内β-catenin含明显降低,表明黄芪甲苷Ⅳ与紫杉醇可能通过量的重要因子。在结直肠癌中,人们发现牛磺酸STAT3/NF-κB途径抑制胃癌细胞增殖、侵袭及迁可以通过蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB,又称移。刘博等[16]研究发现,丹皮酚可以通过STAT3/AKT)/GSK3B信号通路调节下游的β-catenin,从而NF-κB/细胞间黏附分子1(intercellularadhesion抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移[24]。在胃癌中,有molecule1,ICAM1)信号通路调控小鼠的结肠炎-研究发现,上调免疫球蛋白G1重链恒定区γ1(im-结肠癌转变,但这条信号通路在人结直肠癌中的munoglobulinheavyconstantgamma1,IGHG1)可以研究尚未发现。激活AKT/GSK3B信号通路,从而上调β-catenin的综上所述,STAT3在胃肠道肿瘤的发生发展中表达,促进肿瘤细胞增殖、迁移及化疗耐药[25]。担任重要的角色。STAT3作为多个信号通路的中综上所述,很多研究证实β-catenin在胃肠道肿转站,在激活下游靶基因的同时也容易发生串扰,瘤中发挥重要作用,但β-catenin是否能够成为胃肠那么,针对STAT3的靶向药物是否更有效还需深道肿瘤的独立预后指标还缺乏临床研究。对于胃入讨论研究。STAT3是否能够联合其他相关标志物肠道肿瘤,β-catenin并不具有特异性,但它确实在精准预测胃肠道肿瘤的预后还有待进一步研究,是胃肠道肿瘤中发挥重要作用,并与较差的预后相否能通过检测其含量为选择胃肠道肿瘤治疗方法提关。一些研究表明,β-catenin可能与肿瘤耐药相供一定的帮助也有待进一步研究。关,所以通过靶向β-catenin解决肿瘤细胞耐药有望33ββ-catenin在胃肠道肿瘤中的研究进展提高肿瘤患者的生存率。β--p22区,编码44MMP22在胃肠道肿瘤中的研究进展一种多功能蛋白。β-catenin有两个重要的作用,一MMP2是基质金属蛋白酶家族的一员,其家族个是介导信号转导,另一个是黏附分子作用[17]。在根据不同的结构特点分为5类,MMP2属于明胶酶正常的细胞中,β-catenin的分布基本处于平衡状类。明胶酶可以降解Ⅳ型胶原蛋白,从而使基底膜态,在一些异常状态下,β-catenin会在细胞核内积出现破损,降解细胞外基质,所以MMP2可能与上聚,从而激活相关的信号转导通路,调控下游相关皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,因子,介导疾病的发生[18]。EMT)相关,可能能够介导肿瘤细胞的侵袭转移[26]。研究发现,β-catenin在正常胃黏膜细胞中表达研究发现,胃癌组织中的MMP2阳性表达率于细胞膜上,异位表达率基本为0。在胃癌组织明显高于癌旁正常组织[27]。在结直肠癌中,也得到中,其异位表达于细胞核和细胞质,异位表达率为了相似的结论,%。随着胃癌组织分化程度的降低,β-catenin者的分化程度、血清癌胚抗原(carcinoembryonic异位表达率增高,且核表达患者的生存率明显低antigen,CEA)、TNM分期、肿瘤直径均相关[28]。毛于核不表达患者[19]。另一项研究发现,胃癌组织中玉宁等[29]发现MMP2低表达胃癌细胞的增殖、迁:..ONCOLOGYPROGRESS,、侵袭能力降低且肿瘤生长延缓、体内转移减关,故MMP2可以作为预测肿瘤预后的标志物,但少、EMT减少、细胞凋亡增加。MMP2在肿瘤中大目前尚未推广至临床并缺乏临床试验。MMP2抑多通过EMT发挥侵袭作用,并且受到多条信号通制剂也可以作为抗肿瘤药物,但此类相关药物还路的调控。研究表明,血管性假血友病因子(von比较少。Willebrandfactor,vWF)可能通过磷脂酰肌醇-3-羟55小结激酶(phosphatidylinositol3-hydroxykinase,PI3K)/综上所述,本文总结了MGP、STAT3、β-cateninAKT/雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapa-以及MMP2在胃肠道肿瘤中的作用,多种机制调mycinkinase,MTOR)信号通路上调MMP2的表控以上因子在胃肠道肿瘤中发挥作用,但这四者达,从而促进胃癌的侵袭、增殖及迁移[30]。马维东之间是否存在一定的关系还尚未可知,四者联合等[31]发现,外泌体中circ-0044366能够通过进入肿检测是否能够提高肿瘤的检出率还有待研究。今瘤相关成纤维细胞中吸附miRNA-29b共同作用于后的研究需更加深入地探讨四者之间的关系以及MMP2,促进其表达,从而促进胃癌及结直肠癌的四者与肿瘤间的关系以寻求更加准确的检出及治侵袭转移。疗胃肠道肿瘤的方法,最终降低胃肠道肿瘤的病综上所述,MMP2在胃肠道肿瘤中与预后相死率,提高患者的生活质量。参参考考文文献献[1]刘宗超,李哲轩,张阳,[J].CellDeathDis,2022,13(3):287.[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2021,7(2):1-13.[14]SharmaBR,KarkiR,SundaramB,[2]郭磊,郭晓波,蒋金玲,[J].中华病理学杂志,2010,39IL-6/STAT3signalingaxis[J].Cancers(Basel),2022,14(7):436-441.(4):919.[3]崔洪全,张潇艺,陈彬,[15]李全志,郑林静,Ⅳ联合紫杉醇通过卵巢癌中的表达情况及其与肿瘤免疫浸润和患者预后的STAT3-NF-κB途径对胃癌细胞的作用研究[J].实用药物关系[J].复旦学报(医学版),2022,49(1):50-,2022,25(1):21-26.[4]FuMH,WangCY,HsiehYT,-[16]刘博,张传凤,马克龙,-3/NF-κB/ICAM-1trixglaproteiningliomacellmigration[J].MolNeurobiol,通路探讨丹皮酚缓解小鼠结肠炎相关性结直肠癌的作2018,55(6):4624-[J].安徽中医药大学学报,2021,40(1):88-92.[5]WangM,ChenL,ChenY,[17]WangSH,LiN,WeiY,-catenindeacetylationises-proteinpromotestumorprogressionbyactivatingJAK2/sentialforWNT-inducedproliferationofbreastcancerancer[J].MolOncol,2020,14cells[J].MolMedRep,2014,9(3):973-978.(5):1045-1058.[18]顾嘉伟,牛耿明,-catenin[6]FanC,SheuD,FanH,-regulationofmatrixGla在细胞核内外分布的调控机制及潜在治疗靶点的研究proteinmessengerRNAinhumancolorectaladenocarcino-进展[J].复旦学报(医学版),2022,49(2):300-[J].CancerLett,2001,165(1):63-69.[19]程玉,刘小超,薛晶,-catenin不同表达定位与胃癌[7]CaiadoH,Concei??oN,TiagoD,[J].临床与实验病理学杂志,2019,geneexpressionincolorectalcancer[J].Gene,2020,723:35(2):143-.[20]符青云,何凯宁,陈文雅,-catenin、E-cadherin表达与[8]HuangC,WangM,WangJ,-胃癌发生和转移的关系[J].中国现代药物应用,2021,15itstumorproliferationandreversesoxaliplatinresistancein(13):242-[J].BiochemPharmacol,2021,189:[21]刘廷,-H4、miR-145和β-[J].河北医药,2022,44(1):55-[9]刘洁,李立平,;[J].广东医学,2016,37(15):2352-2355.[22]赵越,冯菲,王军,-catenin信[10]陈云,张晓梅,谷欢,、CyclinD1、ADAM12蛋号通路对胃癌细胞侵袭及血管新生因子的作用研究[J].白在胃黏膜癌变过程的表达及其意义[J].华夏医学,中国现代医学杂志,2021,31(13):5-,32(2):1-5.[23]杨鹏,吴捷,-catenin信号[11]颜春辉,于燕妮,、Foxp3、通路促进结直肠癌发生发展[J].中国现代应用药学,IL-6表达与临床病理特征的相关性[J].贵州医科大学学2021,38(11):1319-,2021,46(1):85-90.[24]陈春香,万慧芳,李淑英,-[12]牛世伟,苏韫,龚红霞,-1的升高和3β通路抑制结直肠癌细胞侵袭转移[J].南昌大学学报癌组织JAK2/STAT3信号通路的激活[J].基础医学与临(理科版),2021,45(6):585-593;,2022,42(3):401-405.[25]LiX,ChenW,YangC,-[13]LiuM,LiH,ZhangH,-ancermalignancyviaAKT/GSK-3β/β-CatenincermetastasisthroughautocrineIL-6/JAK2/STAT3signal-pathway[J].CancerCellInt,2021,21(1):397.(下转第1538页):..1538《癌症进展》2023年7月第21卷第14期对胃癌具有较高的诊断价值。此探究抑制IKBKB的表达,对NLRC5在肿瘤发展综上所述,NLRC5通过抑制TRIM25的表达来中的作用至关重要。本研究的不足在于临床验证降低对CHUK产物IKKα的降解位点的触发,减少模型样本量较少,没有纳入遗传因素和地域饮食NF-κB的激活,而IKBKB通过降解NLRC5来增强文化等因素,在后续的研究中需要继续扩大样本NF-κB的激活。NLRC5高表达导致IKBKB的直接量,进行5年的随访观察。性高表达,定向降解NLRC5对NF-κB激活抑制,因参参考考文文献献[1]WuY,HuangC,ShiT,[J].世界华人消化杂志,2022,30(16):701-[J].[10]徐徽,吴文涌,张震,,2023,461:[J].安徽医科大学学[2]FuY,QiuJ,WuJ,-mediatedNLRC5upregula-报,2017,52(10):1455-[11]LiangS,XiangT,LiuS,-atherosclerosis[J].BiochimBiophysActaMolCellBiolatesthemalignantgrowthandenhancesthesensitivityofLipids,2023,1868(5):-FUchemotherapybyblockingthe[3][D].carcinogeniceffectofYY1[J].ExpTherMed,2022,24南京:南京大学,2009.(3):601.[4]季加孚,[12]GongY,ZhaoW,JiaQ,-展及未来方向[J].中国实用外科杂志,2022,42(10):1081-ancersurvival[J].PharmgenomicsPers1083;,2020,13:345-352.[5]VijayanS,SidiqT,YousufS,,[13]、TRAF3、NFKBIA、CHUK及MAP2K4NLRC5:lassIpathwayand基因多态性与汉族人鼻咽癌发病易感性相关性研究[D].cancerimmunesurveillance[J].ics,2019,71泸州:西南医科大学,2019.(3):273-282.[14]LiX,-κBactivitytoCHUK/IKKα-[6]饶珺,陈金玲,冯元元,-647通过靶基因NLRC5调involvedcarcinogenesis[J].Cancers(Basel),2021,13(6):控子宫内膜癌细胞的增殖和凋亡[J].现代肿瘤医学,,30(17):3096-3101.[15]AzumaK,,[7]赵元辰,刘瑞,何姝霖,-免TRIM47,inhormone-dependentcancers[J].Cells,2022,疫-炎性微环境中PI3K/AKT/NF-κB的多能调节作用[J].11(15):,2022,37(9):5365-5369.[16][D].[8]史可峰,钱如林,杨冉,:江苏大学,、T淋巴细胞亚群及肿瘤微转移因子[17]李三中,[J].癌症进展,2022,20(9):931-[J].生命科学,2020,32(4):[9]倪栋琼,谭惠城,张欣怡,-365.(收稿日期:2023-03-23)????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????(上接第1523页)[26]ChakrabortiT,DasS,MandalM,+-de-17(13):19--2instimulatingCa2+ATPaseac-[29]毛玉宁,柳森森,巩淼淼,[J].中国实验动物学报,2022,30(1):23-[J].IUBMBLife,2002,[30](3):167-[D].兰州:兰州大学,2021:68.[27][31]马维东,王彤彤,朱启航,[D].青岛:青岛大学,2018:[28]杨得志,潘运迎,覃兴善,-L1和MMP2在结直肠的机制研究[J].中国癌症杂志,2021,31(5):397-[J].中国医学创新,2020,(收稿日期:2023-02-15)

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