靶向性抗肿瘤融合蛋白质lpo的新型制备工艺的制作方法.docx

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利用合成的LHRH类似物[DLys6]作为导向物,以阿霉素或其衍生物为药物组分,偶联成3种LHRH-阿霉素(DOX)或其衍生物AN152、AN201、AN207,这些药物可以通过LHRH特异性结合肿瘤细胞,并通过阿霉素或阿霉素衍生物发挥细胞毒性作用,特异性杀灭肿瘤细胞,其抑瘤效果远远优于单纯LHRH类似物和阿霉素或其衍生物,并大大延长了荷瘤裸鼠的生存时间和存活数量。而且与单纯阿霉素使用相t匕,用药剂量可以提高到阿霉素的5倍以上(摩尔剂量比)。该项目作为德国、美国政府资助项目已经完成了一起临床试验,单日用药剂量达到267mg/m2,在乳腺癌、前列腺癌治疗方面获得了一致认可(参见美国专利5843903)。同时他们还进行了特异性RT-PCR和RLA检测LHRHR的分布表明:LHRH受体主要分布在多种肿瘤组织、细胞表面,正常的卵巢、子宫内膜、输卵管等生殖系统器官中仅含极痕量的受体,其它正常组织如心脏、肝脏、肺脏、肌肉和骨骼等均无LHRH受体的分布。[0024]我们在抗癌新药LHRH-PE40的研发过程中进行的靶标确认实验,确定了口腔癌、鼻咽癌、食管癌、肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、人黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、上皮癌等多种肿瘤细胞表面含有高亲和力LHRH受体()。[0025]接下来我们还进行了靶向性抗癌新药LHRH-PE40的药效学研究,并发现荷瘤裸鼠利用LHRH-PE40尾静脉给药治疗抑瘤率达到60%以上,合成的LHRH类似物+LHRH-PE40混合物治疗荷瘤裸鼠,抑瘤率下降为40%,单纯给与LHRH类似物,荷瘤裸鼠,抑瘤率23%,这个实验说明LHRH-PE40通过LHRH结合肿瘤细胞表面的LHRHR,将药物特异性作用于肿瘤组织,达到肿瘤治疗作用,LHRH类似物+LHRH-PE40混合物治疗荷瘤裸鼠,抑瘤率降低说明LHRH类似物可以竞争性的结合LHRH受体,阻止LHRH-PE40的抑瘤作用。单纯LHRH类似物也具有一定的抑瘤作用,只不过抑瘤效率相对较低。这些实验充分说明了