达格列净演示文稿.ppt

糖尿病治疗新靶点-SGLT2抑制剂
肾脏在糖代谢中的作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT
有两种亚型,即SGLT1 和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT
被命名为SGLT1;肾小管细胞上的被命名为SGLT2。
生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白,才能“跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明,肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白,一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白(SGLT),由SLC5 基因编码;另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白(GLUT),属于SLC2家族。
两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程(图1):SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中,并可少量表达于心脏和气管,以钠—葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖,负责10%滤过葡萄糖的重吸收;SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中,以钠—葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖,介导了90%滤过葡萄糖的重吸收,其通过Na+/K+ ATP酶提供能量,以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞(表)。与SGLT不同,GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖,其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后,又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中,从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收(图2)。
正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收
随着血浆血糖水平的升高,肾小球葡萄糖滤过同比增加。 mmol/L时,滤过的葡萄糖可被100%重吸收; mmol/L时,葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率,此时尿液中可检出糖分, mmol/L被视为肾糖排泄阈值。 mmol/L时,肾小管重吸收葡萄糖达到饱和,即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多,而葡萄糖排泄持续增加, mmol/L被视为饱和阈值。
达格列净
早期的SGLTs 抑制剂19 世纪60 年代,Ehrenkranz 等[11]发现苹果树根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年,Rossetti等[12]就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中,根皮苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性,但是高血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中,根皮苷恢复降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌,提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及B 细胞功能下降的重要因素[13]。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡萄糖耐受能力,但是其并没有影响胰岛素反应[14]。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效的竞争性抑制剂。但是,以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物: ①肠吸收率非常低; ②它不是选择性SGLT2 抑制剂,同时会对SGLT1 有较强抑制作用,促使渗透性腹泻发生。
达格列净的上市之路
由于糖尿病药物的安全性要求高,因此目前只有两款SGLT2 抑制剂获批上市。2013 年3 月,美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个SGLT2 抑制剂——杨森制药的Invokana(Canagliflozin,卡格列净)上市,用于2 型糖尿病成年患者的治疗。之前,FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高,可能有心脏病风险,可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生,但可喜的是无致癌风险。而另一款SGLT2 抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011 年,在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净(Dapagliflozin)临床试验中,发现服用该药后,%的女性患上乳腺癌,%的男性患上膀胱癌,%、%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异,但FDA 仍出于安全性考虑,于2012 年2 月否决了达格列净的上市请求,并要求开发者提供更多的研究数据。2013 年7 月,百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014 年1 月8 日,FDA 终于批准将达格列净用于2 型糖尿病的治疗,不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在2012 年4 月,欧洲医药管理局(EMA)就批准了达格列净上市。