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促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展
【关键词】促红细胞生成素潜在性细胞保护作用
促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是由胚胎肝脏和***肾脏分泌的一种低分子糖蛋白。传统认为EPO在体内主要功能是促红系分化增殖、促进造血。近年来大量研究结果证实,EPO是细胞因子超家族成员之一,具有多种非造血作用:抗凋亡、抗氧化应激、促血管生成、调节炎症和促干细胞迁移等作用[1];更有潜在的细胞保护作用,广泛应用于心脑血管等非肾性缺血细胞保护[2,3]。现对其在心脑血管等系统的潜在保护作用研究进展综述如下。

近年来的研究发现EPO及其受体(erythropoietin receptor,Epo-R)除主要分布于循环血液中调节红细胞生成外,在人和啮齿类动物的大脑中也广泛存在,主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质细胞中;其中EPO及EpoR在神经元和星形细胞中均有表达,而小胶质细胞仅有EpoR的表达,少突胶质细胞EPO及EpoR均无表达[4]。目前大量体外实验及体内各种脑损伤缺血缺氧模型实验进一步证实EPO具有神经营养作用及神经保护作用:Spandou等[5]研究发现,于损伤前24小时开始每天给予大剂量的EPO (20000~30000 U/kg)能有效地减轻大鼠实验性新生儿缺氧缺血性脑病诱导的脑损伤,促进短期功能恢复。Kaptanoglu等[6]研究发现,EPO能抑制大鼠脊髓损伤引起的运动神经元凋亡,且能改善运动功能,减轻脂质超氧化反应。Hoke等[7]发现轴突受到损伤时与周围神经病变模型中,其周围的雪旺细胞分泌EPO,与轴突上的EpoR结合,从而保护轴突避免神经元退行性病变。Yatsiv等[8]研究发现,EPO能改善鼠闭合性脑外伤引起的运动及认知功能障碍,减轻炎症反应、轴突变性及细胞凋亡。EPO发挥细胞保护作用的可能作用机制是在许多不同的体内外细胞损伤模型中,EPO均具有抗凋亡,抑制炎性反应,抗氧化应激等神经保护作用。Kumral等[9]研究发现,EPO可通过下调促凋亡基因Bax,DP5的表达,上调抗凋亡基因Bcl2的表达,抑制新生儿缺氧缺血性脑损伤引起的细胞凋亡。孟宪栋等[10]制作短暂性全脑缺血模型,研究EPO对大鼠脑缺血后学****记忆能力的保护机制。结果EPO组大鼠学****记忆能力[(±)次,(±)次]明显高于生理盐水组[(±)次,(±)次](P<),其海马区CytC分布较生理盐水组明显增强(P<)。提示EPO可以促进全脑缺血后大鼠学****记忆恢复,可能与抑制CytC从线粒体向胞浆释放有关。
EPO发挥神经保护作用主要通过以下2个环节:活化特异性受体、激活下游的信号转导通路。研究表明,EPO抗前体红细胞凋亡过程中可能涉及以下几条信号通路:MAPK,PI3K和Bcl2家族c1。外源性EPO可以引起体外培养的皮层神经元及Pc12细胞中p38,ERK和JNK信号分子活化,提示EPO的保护作用确实可能与这些通路有关[11,12]。组织化学方法证实,EPO可以使缺血脑区中JAK2,ERK-1/-2及Akt通路活化,使BelXL高表达,同时使神经元内诱导型NOS水平降低。当EPO与EPO受体相结合激活JAK2后,可抑制核因子磷酸化,使NFKB移位入核,转录NFKB依赖的凋亡抑制因子XIAP和CIAP,从而抑制凋亡发生[4]。而脑室内注射特异性EPO 通路阻断剂[/-2PD98059Akt(wortmannin)],可减弱外源性EPO的神经保护作用,表明此两条通路是EPO实现神经保护作用所必需的[11]。另外,[12]。

Ribatti等[13]研究发现EPO能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶2生成介导早期血管生成以及促进细胞分化介导晚期血管生成。Jaquet等[14]用心肌的内皮细胞进行试验比较EPO和血管内皮生长因子(VEGF)的血管生成作用,发现EPO和VEGF具有同等的血管生成能力,证实rhEPO在血管生成过程中起重要作用。经研究证实,EPO的抗心肌凋亡作用可以改善心室重构,改善心功能,缩小心肌梗死面积。Bullard等[15]利用离体大鼠心脏缺血/再灌注模型,研究发现再灌注期间,每周一次给予EPO,和生理盐水对照组比较不能够显著减少心肌梗死面积[(%±%)VS(%±%)];然而每周三次给药,能够显著减少心肌梗死面积[(%±%)VS(%±%),P<