诺和力(利拉鲁肽)学术演讲.ppt

人GLP-1类似物诺和力®(利拉鲁肽),开启2型糖尿病治疗新篇章
诺和力®(利拉鲁肽),用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次
2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战
糖尿病诊断
2型糖尿病进展的附加因素
碳水化合物代谢参数
时间
糖尿病前期
糖尿病
葡萄糖
需要药物治疗
糖尿病并发症
体重
心血管风险
低血糖
β细胞功能
有更有效的解决办法吗?
GLP-1(胰高糖素样肽-1)是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链
由胃肠道L-细胞分泌
通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)
可作用于胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等部位
GLP-1对人体具有多重直接的生理作用
肝糖输出
胃肠运动
*动物试验
认知与记忆功能*
保护与改善功能
脑
胰岛素分泌(葡萄糖依赖性) β细胞敏感性
胰高糖素分泌
(α细胞,葡萄糖依赖性)
胰岛素合成
β细胞量*
胰腺
肝
能量摄入*
胃肠道
心脏
诺和力®(利拉鲁肽)—— 每日注射1次的人GLP-1类似物
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
7
36
9
Lys
His
Ala
Thr
Thr
Ser
Phe
Glu
Gly
Asp
Val
Ser
Ser
Tyr
Leu
Glu
Gly
Ala
Ala
Gln
Lys
Phe
Glu
Ile
Ala
Trp
Leu
Gly
Val
Gly
Arg
天然人 GLP-1
T
½
=
–
分钟
被二肽激肽酶(DPP-4)降解
•
从皮下组织缓慢吸收
•
不易被DPP-4降解,不从肾脏滤过
•
血浆半衰期长达13小时,降糖作用>24小时
-
97% 氨基酸序列与人 GLP-1 同源
通过酰基化与白蛋白结合;自联作用
C
-
16 脂肪酸(棕榈酰)
His
Ala
Thr
Thr
Ser
Phe
Glu
Gly
Asp
Val
Ser
Ser
Tyr
Leu
Glu
Gly
Ala
Ala
Gln
Lys
Phe
Glu
Ile
Ala
Trp
Leu
Gly
Val
Gly
Arg
Glu
Arg
7
9
36
利拉鲁肽
胰岛素分泌率(pmol/kg/min)
时间(分)
1
0
0
60
120
180
240
(77)
(67)
(54)
(41)
控制血糖浓度mmol/L (mg/dL)
利拉鲁肽(n=11)
安慰剂(n=11)
Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128
诺和力®(利拉鲁肽) 在低血糖时不刺激胰岛素分泌
数据为均数±标准差
诺和力®(利拉鲁肽) 在低血糖时不抑制胰高糖素分泌
Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.
对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl)
利拉鲁肽( µg/kg) (n=11)
安慰剂(n=11)
利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1
利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1
不影响总体低血糖反调节应答
胰高糖素(pq/ml)
分钟
0
60
120
180
240
40
80
120
160
(77)
(67)
(54)
(41)
数据为均数±标准差
诺和力®(利拉鲁肽)
葡萄糖浓度依赖性降糖
直接保护β细胞
临床应用的疗效和安全性
使用说明
分泌能力
胰岛素原/胰岛素
第一时相胰岛素分泌
β细胞功能(HOMA)
β细胞量
2型糖尿病患者
动物实验
体外研究
β细胞凋亡
β细胞的葡萄糖敏感性(胰岛素分泌率)
β细胞
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123–32.; Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52;
Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes