[优秀论文]白血病相关致病基因突变与单核苷酸多态性的研究.pdf

上海第二医科大学
博士学位论文
白血病相关致病基因突变与单核苷酸多态性的研究
姓名:张苏江
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液病)
指导教师:沈志祥
20040401
中扛倔姐铡合基因和疎族变;两类突变或基因重排合并作用导致–急变姆⑸5湫屠邮羌毙栽缬琢0籽2≈蠵蒂匣白血病相关致病基因突变和单核苷酸多态性的研究中文摘要因和受体酪氨酸激酶内部串联重复突变三刀稹的共同作用以及急性磐庀杂栊碌母谋浒被岜嗦关于白血病分子发病机制研究目前认为有两类突变或基因重排起重要作用。一类突变或基因重排累及酪氨酸激酶基因,赋予造血前体细胞增殖和/或生存优势,如慢性粒细胞白血病蠦/诤匣颍涣硪焕嘀饕@奂霸煅调控相关转录因子,使造血细胞分化阻滞、凋亡受抑,如急性髓性自血病髓性白血病秀較犯』厄诤匣蚝褪芴謇野彼峒っ竎,疶突变的共同作用。前一点在小鼠模型中已得到证实。但多数包括北的致病基因并不明确,因此深入研究两类基因突变对阐述⒉』萍敖窈蟀向治疗具有重要意义。本文第一部分主要研究第二类突变在绕涫荂急变机制中的作用。我们选取了一系列重要的造血调控相关转录因子如琧以琒,疎疎,,通过岷喜序筛查该类基因编码区,结果在毙员浠颊叻⑾至艘桓鲂碌腉转录因子的点突变,,该突变位于磐庀宰樱谋浒被岜嗦肓涟彼嵛缬氨酸。例毙员浠颊咧泄卜⑾例/,.,而慢性期未发现该突变。一例患者急变期出现染色体复制,而另三例患者未发生新的遗传学异常,五例患者均发生急性粒单变而非急淋变。,例急性淋巴细胞白血病颊撸鼵慢性期患者,例铀倨诨者,例骨髓增生异常综合症颊撸例慢性淋巴细胞白血病患者,少部分其他类型血液肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及6哉眨均未发现阃槐浼捌渌嘈屯槐洹R蚨撇釭竦眯酝槐溆北浠朴泄亍M蔽颐腔狗⑾至薌的单核苷酸多态性位点在突变型虻墓δ苎芯恐校颐怯τ糜ü馑孛阜治鱿允就槐湫上海第娇谱哐Р┦柯畚。
胞数和增高的骨髓原始细胞数相关籉肋与颊咴ず蟛钣激酶如兕乃,、捌湎掠胃盒缘骺胤肿尤鏢、变的报道见于%、等,儿殉晌关。而值得注意的是,兕彤突变‵虯阃槐与继发于调控磷酸酯酶新的点突变,。因此推测突变型ü銮磕承┑骺卦煅Gё嫦赴晕腋潞头只基因的表达而在北渲蟹⒒幼饔谩尽管造血调控相关转录因子的功能失调引起造血分化阻滞,但还不足以造成完全的硇停挥性谟胩峁┝嗽煅G疤逑赴鲋秤攀频脑煅O喙乩野彼激酶如、狵及其下游如瓵等活性增强突变的共同作用下方可形成R虼吮疚牡诙糠治颐亲胖匮芯康谝焕嗤槐洌丛煅O喙乩野彼等。为膜结合受体酪氨酸激酶,在正常造血中起重要作用。近来突血液肿瘤中突变频率最高的基因之一。突变主要包括两种形式:内部串联重复突变虯阃槐洹Mü齈和克隆测序在中国人群血液肿瘤患者中研究了近膜区槐洌兰燮溆氚籽2》⑸驮ず蟮墓叵怠TR褐琢龌颊咧校颊叽嬖贗突变.,重复片段长度至坏龋也灰鸢被岫谅肟蚣艿母谋洹鼺籌患者中例颊/.;鼳患者/,%籌与高白细騇/腁显著相关。我们还在一例继发于腁患者中检测到受体酪氨酸激酶下游负性可能在怪罙过程中起二次打击的作用。关键词:突变单核苷酸多态性急性髓性白血病慢性粒细胞性白血病急变分化增殖转录因子受体酪氨酸激酶上海第娇拼笱Р┦柯畚
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第一部分造血调控相关转录因子突变和诩毙运栊白血病发病机制中作用的研究刖罱急性髓性白血病前ㄋ蟹橇馨拖赴源的一类急性白血病,是获得性造血干细胞或祖细胞的基因突变而具有髓性增殖优势,同时又有分化阻滞表现的克隆性疾病,具有高度的异质性。最近,世界卫生组织诖矲分型的基础上,根据疾病的遗传学和临床多样性的特点,制定了最新的掷唷饕0ǎ有重现性细胞遗传学异常的伴有多系发育异常的治疗相关的蚆;另作分类的F渲杏階明确有关的遗传学异常包括、;騮和累及的异常,这些易位分别形成了/疪、或等融合基因的表达,约占疭疉患者的%。而大多数颊吣壳吧腥狈γ魅返姆肿又虏』坪椭瘟瓢械悖如何诊断该类患者,判断其疗效和预后以及开发新的分子靶向药物是芯豹主要问题。急性早幼粒性白血病特异性疪虏∪诤匣虻氖侗鸷头子靶向药物及某晒ττ茫酥谅粤O赴园籽2√匾煨疉融合基因的识别和分子靶向药物的应用为我们在这方面的研究提供了良好的思路和典范。在许多锌煞⑾、、等活性增强的突变,从而引起持续而不依赖配体的细胞过度增殖和凋亡受抑,