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尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进展
【摘要】目前膀胱癌诊断及随访主要依靠尿细胞学检查与尿道膀胱镜检相结合,而膀胱镜检给患者带来较大的痛苦,还有诸多并发症及操作不便。因此,从尿液中寻找可用于膀胱癌早期诊断及判断预后的无创指标非常重要。本文概述了主要的尿液中膀胱癌肿瘤标志物的研究进展
【关键词】肿瘤标记物; 膀胱癌
目前膀胱癌诊断及随访主要依靠尿细胞学检查与尿道膀胱镜检相结合的手段,然而侵入性的尿道膀胱镜检操作不便,给患者带来较大的痛苦,还有感染、出血等风险。因此,寻找可用于膀胱癌早期诊断及判断预后的无创指标非常重要,尿液是膀胱癌理想的肿瘤标记物来源。理想的膀胱肿瘤标记物应该具有的实验室特征:尿、血和肿瘤组织中存在并且其含量逐渐减少;不但精确预示肿瘤的存在,而且能够预示肿瘤的侵袭状态;标记物的水平须同疾病的严重程度相一致;检测方法具有高度的敏感性和特异性。临床潜在作用:筛选高危人群;对血尿和排尿刺激症状患者的检查评价;患者术后的监测。临床使用特点:检测结果的可重复性;收集标本方法简单实用;获取结果迅速,成本不高;检测方法简单,最好能在门诊进行。本文将近年来尿液中膀胱癌肿瘤标记物的研究进行了综述。
1 目前通过美国食品和药物管理局批准用于临床的膀胱癌相关的无创诊断方法
尿细胞学(cytology) 尿细胞学不属于肿瘤标记物范畴,作为膀胱肿瘤诊断金标准已多年,传统细胞学(conventional )的涂片质量不十分理想,从而影响到细胞学的诊断。尿脱落细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%~75%,特异性为85%~100%,敏感性与肿瘤细胞分级密切相关。1996年FDA批准的液基细胞学检测(1iquid based cytology,LBC)技术,从根本上改变了传统涂片的制作方法,检测膀胱癌的敏感性为达90%以上,特异度方面与传统细胞学相当,对膀胱癌的诊断比传统细胞学更准确[1]。目前常见的几种液基细胞学检查技术有:新柏氏TCT技术、超柏氏LCT技术、利普液基细胞学LPT技术、国产液基细胞学技术如LBP。尿细胞学对诊断高分级的膀胱肿瘤具有较高的敏感度,但对低分级的则敏感度较差,且其结果易受操作者影响等缺点,寻找理想的尿液中肿瘤标记物弥补其缺点,甚至与其一同成为诊断金标准显得意义重大。
膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA) 膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA)又称人补体因子H相关蛋白(plement factor H related protein,HCFHrp)。肿瘤细胞分泌内源性基底蛋白与基底膜表面蛋白受体相结合,并释放蛋白水解酶破坏基底膜,基底膜碎片进入膀胱内聚成高分子复合物即BTA。BTA检测方法包括BTA、便携式免疫分析(BTA stat)和实验室ELISA(BTA TRAK)。其中早期的BTA方法是检测基底膜降解复合物,BTA stat和BTA TRAK是BTA的改进方法,可通过单克隆抗体的方法检测尿液中人类H相关蛋白补充因子,可在门诊快速得到定性和定量结果。BTA的有优点是其高敏感度,缺点是其高的假阳性率,尤其是当患者存在非癌性血尿或感染[2]。在2008年一项前瞻性多中心临床试验501位患者中,BTA统计监测报告的膀胱癌复发的敏感性(56%)大于细胞学检查(%)的,特别是在1级病变(48%:13%),特异性仍不及细胞学(%:%)[3]。
核基质蛋白22(nuclear matrix protein 22,NMP22) 细胞核的成分之一,参与姊妹染色体的正确分离;肿瘤细胞在凋亡中释放出来。膀胱癌患者尿中NMP22水平是正常人的25倍。可以用多克隆抗体(NMP22 test)或免疫定量分析(NMP22 bladder check)检测尿液中NMP22水平监测膀胱癌复发,其在检测原发膀胱癌方面较差,Vinod Kumar Arora等[4]研究表明NMP22和细胞学检测膀胱肿瘤的敏感性分别为79%%,特异性分别为80%和100%。其在低级别的肿瘤中敏感性优于细胞学检查的。FDA已承认其在监测膀胱癌复发方面的作用。Hosseini等[5]%%,%%。现很少单独应用,多与细胞学联合应用以提高癌检出率。
ImmunoCyt ImmunoCyt是一种结合了尿细胞学和荧光免疫细胞化学的独创技术,属于免疫细胞学检查,利用单抗19A211及抗体M344、LDQIO,通过免疫荧光显微镜去识别尿细胞表面的膀胱癌粘蛋白抗原(M344、LDQ10)和糖基化癌胚抗原的高分子量成分(19A211),其更普遍存