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损伤修复在顺铂耐药中的作用
摘要:铂类药物尤其是顺铂自应用于临床之后被广泛用于多种实体瘤的治疗。但是由于长期用药过程中所产生的耐药性使顺铂的临床应用受到了很大的局限性。顺铂耐药的原因可以概括为以下几个方面:①顺铂的入胞与出胞;②胞内生物大分子对顺铂的解毒作用;③顺铂与DNA的相互作用;④DNA的损伤修复。下面我们就损伤修复在顺铂耐药中的作用作如下综述。
关键词:顺铂耐药损伤修复 NER MMR
Doi:.1671-
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801(2013)08-0009-01
顺铂1978年被FDA批准应用于临床,它是目前临床上应用最广泛和疗效最好的细胞毒药物之一,对多种实体瘤的治疗均取得了很好的疗效,包括睾丸癌,卵巢癌,头颈部癌以及肺癌[1]等。顺铂是中性四方形的平面分子,中心的铂原子以顺式构型与两个***原子和两个氨基络合。顺铂的性质很稳定,必须在胞内经过一系列的水合反应才能被激活,一旦进入细胞,***原子被水分子取代从而产生高活性的单曲代或双取代的水合铂[2],这种水合铂可以和胞内的亲核大分子结合,如DNA,产生pt-DNA加合物。
1 顺铂与DNA的相互作用
DNA是顺铂的主要靶点,水合铂与DNA的亲和力很高,它的毒性作用是通过与DNA结合形成多种不同类型的加合物,这些结合物可以抑制DNA的复制、转录等,最终导致细胞周期阻滞,肿瘤性转化以及细胞凋亡。
体外实验的结果显示,顺铂与DNA形成的加合物中60-65%是1,2-d(GpG)的链内交联[3],20-25%是1,2-d(ApG)链内交联。还有大约10%是1,3-d(GpNpG)的链内交联。顺铂与DNA也可以形成d(GpC)的链间交联,但是只占大约1-2%。
2 损伤修复在顺铂耐药中所起的作用
在动物和人的肿瘤细胞中,顺铂所引起的细胞毒性的抑制是与DNA损伤修复的增加有着很密切的关系的。DNA修复途径共有四种:核苷切除修复NER;碱基切除修复BER;错配修复MMR;还有双链断裂修复。
NER。在参与顺铂耐药过程中,NER通常被认为是最重要的。NER复合体有17种不同的蛋白质构成,但在耐药的肿瘤细胞中,只有少数的几种限速蛋白的上调才可以增加切除修复的能力。一些研究已经发现临床上顺铂耐药的产生与NER蛋白表达上调之间存在着关联性。
1,一种NER蛋白,它在NER过程中起着非常重要的作用[4]。1的表达量也是上升的。Olaussen对于非小细胞肺癌的临床研究告诉我们,1的含量,含量低者对于以顺铂为基础的化疗效果比含量高者要好。并且,在耐顺铂的患者体内,1的mRNA水平是正常人的2倍之多。1可以作为病人对顺铂反应的一个很有前景的生物指标。
MMR。MMR的功能是检查新合成的子链,用DNA多聚酶来切除那些错误匹配的核苷酸。MMR由许多蛋白质组成,包括hMSH2,hMSH6,hMLH1,hMutLa,和hMutSa,其中hMSH2和hMutSa直接参与DNA与顺铂所形成的加合物中GpG的识别过程。
MMR蛋白与一些DNA损伤药物的敏感性有着很密切的关系。。这种突变体对顺铂是