20071128 欧盟医疗用产品复方制剂研发的非临床指导原则草案介绍.pdf

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发布日期 20071128
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题欧盟医疗用产品复方制剂研发的非临床指导原则草案介绍
作者光红梅王庆利
部门
正文内容
审评四部光红梅王庆利
一、总则
由于组成复方中单方的不同特点,单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同,不同
类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。如果无联合用药经验,即使是已知的单方成分,
原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。对于联合给药的非
临床研究,剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。非临床联合给药研究的目的应尽可
能模拟临床状况,包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言
通常情况下,联合治疗和复方制剂的合理性在于,与单方比较,组方后由于药理学和药代学的相互作
用,带来有效性或安全性方面的改善。用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合
用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围
此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导,以便为人体安全用药提供支持,
同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容

用于支持复方研发的非临床研究内容和设计,取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。分为以
下几种可能的组方类型:
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(1)复方制剂由已上市化合物组成,且联合用药信息已经得到充分认可。
(2)复方制剂由已上市化合物组成,但联合用药未经许可。
(3)复方制剂由一个/多个新化学实体(NCE)与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
(4)由两个或多个NCE组成的复方制剂。

一般而言,如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验,则不再进一步要求进行动物的
安全性研究。但是,在某些情况下,如对于混合型上市申请的医用产品,其非临床研究资料不能满足相关
指导原则的要求时,仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂,虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性
和有效性资料,仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。如果药效学相互作用是组方合
理性的基础,应提供相应的资料说明,相关的非临床研究应作为证实其合理性的组成部分,有时需要证实
复方的药效学合理性,以便于评估非预期的/不期望出现药物间相互作用。一般而言,如果组方中单个成
分的动物药代动力学特点得到适当的阐明,可能不再需要提供另外的非临床药代动力学相互作用资料。为
了评价复方的安全性,应该考虑进行安全药理学和毒理学研究,是否需要进行研究将根据单方间可能相互
作用的类型,根据现有资料得到的各单方作用浓度和暴露量的范围而定。如果根据现有资料,未能达到复
方用药全身暴露量的预测值,应进行附加的研究。如果组