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促红细胞生成素及受体神经保护作用的研究进展
[摘要] 促红细胞生成素(EPO)是刺激红细胞造血的生长因子和细胞因子。最近几年,有报道显示EPO在神经系统中有重要的非造血功能,对神经系统的发生、维持、保护和修复有极为关键的作用。大量实验研究显示EPO及其受体在神经系统中有表达,在细胞培养和神经系统紊乱的动物模型中EPO发挥着显著的神经保护作用。本文对EPO的分子机制、神经营养和神经保护特性进行综述。
[关键词] 促红细胞生成素;促红细胞生成素受体;神经保护;信号转导
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2013)08(b)-0027-02
促红细胞生成素(erythoropoietin,EPO)是调节红细胞生成的糖蛋白,在胚胎时期主要由肝脏表达,然而在孕30周至成年期间,肝脏的表达逐步由肾脏表达取代。在***肾脏EPO主要由浅表肾单位周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成,也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生。Dame等[1]的研究结果表明,EPO及EPO受体(erythoropoietin receptor,EPOR)在啮齿类、灵长类等动物及人类中广泛存在。EPO基因表达不仅存在于上述组织细胞,还存在于白血病细胞、肿瘤细胞、血管内皮细胞、CD34细胞及神经细胞。在中枢神经系统中其表达也呈时空分布。
1 EPO及EPOR的分子生物学特点
EPO分子量为34 kDa,EPO基因内含5个外显子和4个内含子,位于7号染色体长臂22区(7q22),由193个氨基酸序列组成。人的EPO受体基因位于19号染色体短臂24区(19p24),由8个外显子和7个内含子构成,编码508个氨基酸序列。
EPO mRNA翻译的氨基酸序列被切除27个氨基酸序列后高度糖基化为糖蛋白,再去除C端精氨酸转化为含165个氨基酸的活性蛋白。在整个糖基化进程中,糖基化形式不同,但其位点相同,从而构成异构体。EPO分子包括4条糖链:3条N2糖苷连接和1条O2糖苷连接的酸性低聚糖侧链。重组人促红细胞生成素(binant human erythropoietin,rhEPO)与***性EPO的差别也在于N-和O-上聚合的糖链构成大小不同。EPOR是Ⅰ型膜糖蛋白,是超家族细胞因子受体成员之一,由508个氨基酸的单链穿膜糖蛋白组成,×104 kDa。Furmanek等[2]发现EPOR的特点是在胞外区具有半胱氨酸残基和一个高度保守的WSXWS(色氨酸-丝氨酸-色氨酸-丝氨酸序列)小体。WSXWS是胞质激素受体配基结合位点的必须组成部分,对刺激生长的配基的激活是关键的。
2 EPO及EPO受体在神经系统中的分子机制和转导
在神经元细胞中,通过EPO而引发EPOR的激活是引起一连串复杂的级联反应的起始事件。EPOR属于超家族细胞因子受体类型Ⅰ,通过同源二聚体而被激活。当EPO连接到EPOR上时,引起受体的二聚化,蛋白酪氨酸激酶-2(janus tyrosine kinase-2,JAK-2)的自动磷酸化和受体激活效应。JAK-2的激活导致下游一些信号路径的磷酸化,包括Ras-有丝分裂-激活-蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)途径,磷脂酰肌醇-3-激酶(phosp