糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38mapk的调节机制及中药的干预作用.doc

糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用
[摘要]在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发展过程中,炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路;另一方面,活化的p38MAPK信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,增加炎症因子产生,最终,导致肾组织炎症性损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。
[关键词]糖尿病肾病;中药;p38丝裂原活化蛋白激酶;信号通路
目前,在世界范围内糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)已成为终末期肾病的主导因素,而炎症在其发病机制中具有关键作用[1]。在致病因素影响下,以巨噬细胞(macrophage,MΦ)、T淋巴细胞(T lymphocyte)为代表的炎症细胞,在肾组织中浸润和活化,并且,以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子和炎症介质,启动多条炎症相关的信号通路(signaling pathway),导致肾组织炎症性损伤[2]。研究表明,炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关,如核因子(nuclear factor,NF)-
κB,Janus激酶/信号转导与转录激活子(janus/activated kinase signal transducer and activator of transcriptions,JAK/STAT),丝裂原活化蛋白激酶家族(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)信号通路[3-5]等。其中,p38MAPK信号通路是抗炎症药物干预肾组织炎症性损伤的“经典”途径,在体内阻断其关键信号分子——磷酸化p38MAPK(phosphorylated p38MAPK,p-p38MAPK)的表达就能够在分子水平抑制肾组织的炎症性损伤[6]。据报道,单味中药及其提取物(如黄连素、白芍总苷等)及一些自拟中药复方(如加味逍遥康等)可以通过调节肾组织p38MAPK信号通路而抑制炎症细胞的浸润及相关炎症因子的活化、增生,从而,改善肾组织炎症性损伤,延缓DN进展。
1 p38MAPK信号通路的生理特征和信号转导机制
p38MAPK的发现和分布 1993年,Brewster在研究高渗环境对真菌影响时发现了p38MAPK的存在[7]。1994年,Han等借助小鼠肝脏cDNA文库筛选出编码p38MAPK的基因,发现p38MAPK是由360个氨基酸构成的38 KDa蛋白,p38MAPK由此得名[8]。研究表明,p38MAPK存在6种同型异构体,分别是p38α1/α2,p38β1/β2,p38γ和p38δ。其中,p38α和p38β几乎在所有组织中表达,而p38γ主要在骨骼肌表达,p38δ主要在肺和肾组织表达[9]。Omori等借助不同发育时期SD大鼠肾组织而观察p38MAPK分布情况。结果显示,在发育时期,肾组织p38MAPK表达最高,肾胚芽细胞和输尿管胚细胞比肾小球丰富;在成熟时期,肾组织p38MAPK表达较少,仅在肾小球脏层上皮细胞、远端肾小管集合管上皮细胞表达[10]。Stamb等发现,在正常肾小球足细胞及Bowan
′s囊上皮细胞中也有p38MAPK表达[11]。
p38MAPK的结构特征 p38MAPK是一种酪氨酸磷酸化蛋白激酶,结构上存在苏氨酸(threonine,T)和酪氨酸(tyrosine,Y)双个磷酸化位点,2个位点之间被1个氨基酸分隔,形成三肽模块T-Xaa-Y。因为三肽模块位于蛋白激酶第VII和VIII亚区之间,所以,称之为“T环结构”。p38MAPK亚族的所有成员都具有双位点磷酸化模块,而双位点可以被各自特异性MAPK激酶(kinase,K)选择性激活,从而,诱导p38MAPK磷酸化而发挥生物活性。
p38MAPK信号通路的信号转导途径 p38MAPK信号通路的信号转导途径具有3级激酶级联反应的特点[12],即“MAPK激酶激酶(MAPK kinase kinase,MAPKKK)→MAPK激酶(MAPK kinase,MAPKK或MKK)→MAPK”,该级联反应启动后,能作用于转录因子,调节特定基因的表达。首先,作为p38MAPK信号途径的上游启动因子,细胞因子、炎症因子以及细胞应激(如紫外线、热休克、渗透压、牵张、剪