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第五节 心力衰竭的病理生理研究进展
心力衰竭是心脏疾病的终末阶段,其特征是心脏收缩舒张功能紊乱,心脏排血量不足,并且伴随着一系列的并发症状。近年来,国内外深入地研究了引起犬发生心力衰竭的各种病理机制。这些机制主要包括内皮素系统、一氧化氮、Ca2+、肾上腺及其受体和肾素血管紧张素系统的病理生理作用,以及在发生心力衰竭时的心肌细胞及细胞外基质的病理变化。详细地了解这些发病机制,可为临床上更好的治疗心力衰竭以及选择合适的治疗药物提供理论依据。
心力衰竭是一种复杂的临床综合征,是各种心脏病的严重阶段,其预后差。随着对心力衰竭的病理机制的深入研究,这对于治疗心力衰竭的药物的研究有很大的帮助。心力衰竭发病机制可以分为以下几个方面:
一、内皮素系统的病理生理作用
Yanagisawa等首先在1988年分离提纯了一种小分子生物活性肽,即内皮素(endothelin,ET)。ET由21个氨基酸组成,具有4种同功异构体,即ET-1、ET-2、ET-3以及血管活性肠收缩肽。ET转化酶(Endothelin  converting enzyme,ECE)是一种由内皮细胞相应基因所表达的Ⅱ型整合膜蛋白,属于中性内肽酶E家族成员。ECE是合成ET-1的限速酶,在充血性心力衰竭发生发展过程中ECE的表达和活性都增加。Endoh和Masao研究各种药物对心肌肌力的影响时发现,激活ET受体和血管紧张素Ⅱ能够加速磷酸肌醇分解产生三磷酸肌酸和甘油二酯,发挥正性肌力作用。
Beckerr R等研究由ET-1或严重局部缺血所导致的心室心律不齐的结果支持了ET-1具有产生心律不齐效应的作用。据Antonio M等报道,麻醉状态的犬在缺血和再灌注时,ET对心脏起着毒害作用。Cordon等(1998)研究表明,发生心动过速性心脏疾病时, ET-1对血液动力学的紊乱起着重要作用。Wang X W等通过研究长期注射ECE颉颃剂(FR901533)对心室搏动过速性充血性心力衰竭患犬的血管重塑变化表明,ET-1在犬充血性心力衰竭发展过程中对血管结构的损害起着关键性作用。
通常认为,发生充血性心力衰竭时,ET-1促进血液动力学的紊乱,破坏血管结构,导致病情进一步恶化。
二、一氧化氮的病理生理作用
Chen等通过对诱导性慢性肺高压犬模型研究证实,一氧化氮(NO)能够通过增加右心室收缩能力而改善肺血液动力学和提高肺血流量。Larosa等研究在有无L-精氨酸的条件下,乙酰胆碱和***对充血性心力衰竭患犬小冠状动脉的扩张能力时表明,NO对冠状动脉微血管起着重要的调控作用。据Tada报道,心力衰竭患犬随着代谢需求的增加,NO反射性地调节冠状动脉血流。Nakamura R等研究抗氧化剂(钛制剂)对搏动过速性心力衰竭患犬冠状动脉血流的保护作用时发现,钛制剂能够通过增加心力衰竭患犬NO的生物活性从而改善冠状血流。Arimura K等研究表明,钛制剂能够提高ET依赖性冠状血管的扩张能力。
Zhang X P等研究在心力衰竭患犬内皮细胞内NO合成酶(NO synthase,NOS)活性已经降低的情况下,cAMP信号途径是否能够调节冠状微血管产生NO的结果表明,cAMP信号途径是增加冠状微血管产生NO量的重要的途径。Chen Y等在验证NOS抑制剂增加衰竭心脏氧消耗量的过程中发现,内源性NO能够调节衰竭心脏氧