组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药.ppt

背景知识一组***的生化来源内源性的组***是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的,呈碱性。体液中质子化,结构互变,形成2-(4-咪唑)乙***和2-(5-咪唑)乙***。具有多种生理活性。新合成的组***与肝素蛋白络合,存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中,不产生生理活性。在外源性物质(如:食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原)或内源性物质(如细胞因子)等刺激下,释放出游离的组***,与组***受体相互作用,引发多种生理反应。二组***受体及生理作用目前已发现组***受体有4种类型H1、H2、H3和H4,均属于G偶联蛋白受体家族。组***H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组***与H1-受体作用,受体被激活,通过G偶联蛋白介导,第二信使作用于蛋白激酶,引发变态性或过敏性反应,常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组***与H1受体结合,可以抑制过敏反应。过敏反应与组***有关外,还与其他介质有关,如白三烯、缓激肽、血小板激活因子,当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时,表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。二组***受体及生理作用H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后,第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高,引发系列生物效应,最终在蛋白激酶的参与下,激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶,将H+泵出细胞外,分泌胃酸,加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体,激动后,都与胃酸分泌有关。二组***受体及生理作用第一节组***H1-受体拮抗剂一经典的组***H1-受体拮抗剂(具有镇静嗜睡副作用)按化学结构分类,组***H1-受体拮抗剂可分为:乙二***类、氨烷基醚类丙***类三环类1乙二***类1943年,Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二***类抗组***药物芬苯扎***(安托根)。在此基础上,依据等排体置换,用吡啶环代替苯环,得到曲吡那敏,作用增强,副作用降低;用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环,得到的西尼二***,活性进一步提高。乙二***的结构片段环化形成哌嗪环结构,仍然具有良好的抗组***活性,且作用时间延长,如美克力嗪;引入另外的苯环得到的布克力嗪(安其敏),除抗组***作用外,还具有抗晕动作用。1乙二***类2氨烷基醚类用O代替乙二***结构中的NH,得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂,如苯***;用吡啶环代替苯环,得到卡比拉明。合成路线:3丙***类去除乙二***类的N、氨烷基醚类中的O,得到的芳基取代的丙***类结构类似物,仍然具有抗组***活性。1949年首先发现非尼那敏(曲米通),拮抗H1-受体的作用较弱,但毒性较低。随后发现结构类似物***苯那敏和溴苯那敏。