哌嗪类苦参衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究.pdf

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UDC

硕士学位论文
哌嗪类苦参碱衍生物的合成及其抗
肿瘤活性研究

梁鹏云

学科专业有机化学
指导教师王立升教授



论文答辩日期 2014 年 5 月 23 日学位授予日期
答辩委员会主席龙盛京
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哌嗪类苦参碱衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
摘要
苦参碱是中药苦参的主要活性成分之一,广泛存在于苦参等豆科植物
中。生物碱具有多方面的生理活性,如清热解毒、抗肿瘤、抗心律失常和
抗炎等。虽然苦参碱的应用非常广泛,但苦参碱存在生物利用度较低、对
中枢神经系统有毒副作用等缺点,从而限制了它的临床应用。
本论文在参考苦参碱具有的生物活性及其结构的基础上,以天然产物
苦参碱为先导化合物,寻找具有更强抗肿瘤活性的苦参碱衍生物。同时基
于碳-氮杂环化合物具有某些生物活性,如 N -芳基哌嗪和 N -芳基甲酰基
哌嗪等含氮杂环结构化合物。采用药物拼合原理,通过化学合成的方法将
哌嗪类化合物与苦参碱进行拼合,设计并合成了 27 个未见文献报道的苦
参碱衍生物,并通过核磁共振氢谱、红外光谱、质谱等对所合成的目标化
合物结构进行表征和确证。
经过初步的体外抗肿瘤活性评价,结果表明:其中的一些化合物具有
良好的抗肿瘤活性。在以苦参碱和顺铂为阳性对照品、化合物 M1~M27 同
时给药的情况条件下,通过对比它们的细胞的存活率后发现:在肝癌细胞
7402 上,50 M 剂量时,M13、M17、M22、M26 和 M27 活性明显优于苦
参碱和顺铂。在结肠癌细胞 RKO 上, 50M 剂量时,M3、M9、M10、
M13、M17、M18 和 M24 活性优于苦参碱,与顺铂相当。
体内抗肿瘤活性测试结果表明:27 个哌嗪类苦参碱衍生物均具有不同
程度的抗肿瘤活性作用,与空白组(模型组)相比均有显著性差异。以环
磷酰胺和苦参碱为阳性对照药、目标化合物同时给药的情况下,通过对比
它们的抑制率发现:M4、M7、M8、M11、M14 和 M20 的抗肿瘤活性优
于苦参碱,其余的化合物的抗肿瘤活性与苦参碱相当。

关键词:苦参碱衍生物合成抗肿瘤
I
SYNTHESIS OF PIPERAZINE MATRINE DERIVATIVES AND
THEIR ACTIVITIES IN ANTI-TUMOR
ABSTRACT
Matrine, which is an effectively active constituent of traditional medicine
herb Kushen, was extracted from Sophora alopecuroides L, Sophorae
Subprostrata and Sophorae flavescentis,et al. Matrine has many pharmacological
activities such as detoxification anti-tumor, anti-arrhythmia and anti-
inflammatory et al. Matrine is widespread use of in the clinical, but its
bioavailability is not particularly high, and there is toxic side effects on the
central nervous system. So it is