天然调节性T细胞与自身免疫性疾病.doc

天然调节性T细胞与自身免疫性疾病
【关键词】调节性T细胞; 自身免疫性疾病; 免疫调节
调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)是一类具有较低的增殖能力,能够抑制免疫反应的细胞群,在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要的作用。近年来,调节性T细胞已成为免疫学领域的研究热点,现已证实除了CD4+Treg外,一部分CD8+T细胞,CD4-CD8-T细胞、NKT细胞也具有类似免疫调节功能。本文着重阐述的CD4+CD25+T细胞是最早报道的调节性T细胞,此类细胞占健康个体外周CD4+淋巴细胞的5%~10%。自1995年Sakaguchi等[1]首次报道CD4+CD25+调节性T细胞以来,人们对其产生、发育、分化、成熟、功能及其与各类免疫性疾病的关系进行了大量研究,现对其简要综述如下。
1 调节性T细胞分类、特征

目前认为,Treg 主要包括Tr1,Th3和CD4+CD25+Treg 。根据来源不同将其划分为固有Treg和适应性Treg。固有Treg亦称天然 Treg (natural Treg),是指那些在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织的Treg,在预防病理性自身免疫反应方面起作用;适应性Treg 即获得性Treg,是由成熟T细胞诱导产生的,参与控制微生物感染和移植免疫应答。天然Treg 的抑制机制主要是细胞接触依赖性及细胞因子非依赖性,而获得性Treg 的抑制机制不依赖于细胞间接触而是依赖细胞因子的作用[2]。细胞因子依赖性主要通过分泌白细胞介素
10(IL10)、转化生长因子β(TGFβ)等来抑制效应细胞的增殖与功能,而细胞接触依赖性抑制作用的分子机制目前仍不太清楚。通常所谓的CD4+CD25+Treg 属于天然调节性T细胞,Tr1和Th3属于获得性调节性T细胞。

Tr1,Th3是由外周成熟的T细胞在特定条件的诱导下分化而来的,也可由CD4+CD25+Treg 分化而来。在口服诱导耐受过程中,肺部树突细胞产生IL10,促进Tr1的产生;小肠黏膜树突细胞则产生TGFβ,可促进Th3产生。在大多数情况下, Tr1,Th3是通过抗原反复刺激诱导产生的。Tr1的主要特征是[3]:CD4+CD45RBlow、低增殖能力,分泌高水平的IL10、低水平的IL2、正常水平的TGFβ、中度水平的IFNγ和IL5、不产生IL4。Th3区别于Tr1主要在于其分泌高水平的TGFβ。Tr1,Th3均具有免疫抑制功能,体外可下调抗原特异性的T细胞增殖反应,体内可预防和治疗自身免疫性疾病。其免疫调节作用主要是通过它们产生的抑制性细胞因子IL10和TGFβ来实现的。

2 CD4+CD25+调节性T细胞发育、分化及功能特性
CD4+CD25+T细胞主要来源于胸腺的CD4+CD25-T细胞,有人把胸腺产生调节性CD4+CD25+T细胞作为胸腺除了阴性选择、阳性选择的第三功能。在胸腺的自然选择过程中,T淋巴细胞受体(TCR)与低密度、高亲和力的MHCⅡ/肽复合物或胸腺内皮细胞递呈的自身抗原肽间反应介导CD4+CD25+T细胞的分化发育[4]。胸腺产生的CD4+CD25+T细胞到达外周淋巴器官后,可能还需要依赖自身抗原和免疫分子如CD28
B7,CD40CD40L共刺激分子的慢性刺激作用,才能维持其免疫调节功能。此外,CD4+CD25+Treg 也可由外周CD4+CD25-T细胞分化发育而来,CD4+CD25+Treg 胸腺外产生机制可能是机体对其胸腺产生能力逐渐下降及有限扩增能力的弥补[5]。

CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无能性及免疫抑制性两大特征。免疫无能性即对高浓度IL2的单独刺激、固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL2。免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后CD4+CD25+T细胞能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖,这种抑制作用是非特异性的,且不具有MHC限制性[6]。Sakaguchi等[1]发现未免疫小鼠外周循环中5%~10%的CD4+T细胞表达CD25+表面分子,将移除CD25+的CD4+T细胞(CD4+CD25-T细胞)过继给T细胞缺陷的小鼠,能导致宿主各个器官的自身免疫病,而将CD4+CD25+与CD4+CD25-T细胞一同转移,则不引起自身免疫病。该发现提示CD4+CD25+T细胞具有抑制自身免疫病的作用,与早年发现的抑制性T细胞(Ts)有类似之处。这类细胞与CD4+CD25-T细胞相比,组成性表达IL2αR(CD25),CTLA4(CD152),GITR及高水平的CD44和中/低水平的CD45RB,50%表达