hsir2%2fsirt1降低蒽环类抗肿瘤药多柔比星心脏毒性.pdf

中文摘要英文摘要前言怪琢鲆┒嗳岜刃腔嵋鹦脑喽拘浴葸环类抗肿瘤药多柔比星简介⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯多柔比星对心脏的毒副作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。畇在心血管系统中的发挥重要作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯肿蛹蚪椤谛脑嘀蟹⒒又匾W饔谩臼笛槭叶杂赟在心脏中功能的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯转基冈小鼠发生了扩张型心肌病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.转基冈小鼠心肌细胞凋亡增加⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.转基因小鼠心肌细胞凋亡的分子机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。转基冈小鼠导致扩张型心肌病和心力衰竭的机制总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.本实验室研究结果提示赡芏远嗳岜刃堑男脑喽拘杂斜;ぷ饔谩狙芯康闹饕D谌荨材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。一、实验材料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯笛橛孟赴怠⒕旰椭柿!笛橛么蟆⑿∈蠹八橇稀拗菩阅谇忻讣捌渌奘蚊浮渌饕J约良笆约梁小二、实验方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.炯际趼废摺、认赴呐嘌非病毒方法介导的哺乳动物细胞转染⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.腺病毒表达载体的构建、包装及靶细胞的感染⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯律笫笮募∠赴掷牒团嘌甈方法检测实验中质粒的表达效果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯赴白橹艿鞍滋崛〖芭ǘ炔舛ā甒蛋白电泳实验⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.免疫荧光观察细胞凋亡状况⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯笛槎锎ù⒓ā⒏.统计学分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.∠赴蠸表达随时间发生改变⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯抗肿瘤药普遍具有明显的药理毒性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.,⋯⋯北京协和医学院博貉宦畚.
讨论小结谛募∠赴校琒过表达可以保护多柔比星引起的心肌细胞凋亡⋯⋯⋯⋯⋯..畇干扰会使多柔比星引起的心肌细胞凋亡增加⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯甋;远镏行募∠赴蛲鲈黾印甋畇;远镌诙嗳岜认硎彼劳雎试黾印璼心肌细胞凋亡是造成多柔比星的心脏毒性的重要因素⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯心脏毒性限制了多柔比星的临床应用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.多柔比星心脏毒性的重要原冈是心肌细胞凋亡⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.本研究为保护多柔比星引起的心脏毒性提供了新的途径⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯.梢员;ざ嗳岜刃且鸬男募∠赴蛲觥訢断裂和氧化应激引起的凋亡具有保护作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯内源和外源的伎梢员;ば募∠赴Χ远嗳岜刃堑拇碳ぁ心脏特异性转基冈动物对多柔比星更加敏感⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯;蚨镄脑嗟蛲鲈黾印钚砸种剖剐∈笤诙嗳岜刃谴碳は律媛氏陆怠狙芯康牟蛔阌胝雇参考文献非论文综述家族与心血管疾病⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯蚪椋骸畇痛坏鹘凇脑嘀械腟限9芟低持械膕甋活性的调节⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯芙帷慰嘉南住英文名词及缩写致谢个人简历博士学位论文原创性、真实性声明博士学位论文及论文相关实验材料使用授权书北京协和医学院博。貉宦畚
中文摘要多柔比星是一种临床上常见的化疗药,它可以穿透细胞膜进入细胞,与染色质结合,通过其平面环插入碱基对之间与岷闲纬筛春衔铮现馗扇臘合成、铣珊偷鞍字屎铣桑⒒涌怪琢龅淖饔谩6嗳岜刃堑牧俅灿τ糜捎其对健康组织的毒性而受到限制,其中最显著的副作用是剂量依赖的心肌病和充血性心力衰竭。多柔比星的心脏毒性,一种可能的原因是,多柔比星可以增加心肌细胞的氧化应激水平以及引起狭训龋贾滦募∠赴牡蛲觯毫硪恢挚赡艿脑因是,多柔比星会破坏心肌细胞肌小节结构,由于肌小节结构的完整对于心肌细胞的功能至关重要,所以肌小节结构的破坏会导致心脏功能失常以及心肌病。我们实验室之前的研究发现,依赖的三类组蛋白去乙酰化酶以影响心肌细胞的生存和凋亡,结合文献报道,我们知道,谝欢ḿ亮糠围内的过表达,可以对抗心肌肥厚及衰老。很多研究表明,梢栽诙嘀窒胞和组织中发挥促生存的作用,其作用来自于其抗氧化应激的能力和抗凋亡的能力。葸环类化疗药多柔比星也可引起细胞氧化应激反应和细胞凋亡,这提示,苡锌赡芏远嗳岜刃且鸬男脑喽拘杂斜;ぷ饔谩为验证我们的假说,我们首先用多柔比星处理原代心肌细胞和细胞,发现谋泶锼剿娑嗳岜刃谴硎奔涞难映は壬咴俳档停赴蛲龅标志泶锼揭菜娲硎奔溲映ぶ鸾ピ黾樱⑶移湓黾佑泶锼较陆迪喽杂Γ得鱏可能在这个过程中发挥了保护作用。通过构建泶锏南俨《竞蚐干扰的腺病毒,感染大鼠原代心肌细胞,发现泶锟梢约亮恳览档亟档投嗳岜刃怯盏嫉男募∠赴蛲觯而扇呕崦飨栽黾佣嗳岜刃怯盏嫉男募∠赴蛲觯な低庠春湍谠吹杂诙嗳岜刃且鸬男募∠赴蛲龆加斜;ぷ饔谩当对小鼠腹腔注射多柔比星时,其急性毒性会引起小鼠死亡。为说明对这一过程的作用,我们对