肿瘤新生血管生成抑制剂－肿瘤抑素的研究进展.docx

肿瘤新生血管生成抑制剂－肿瘤抑素的研究进展.docx肿瘤新生血管生成抑制剂一肿瘤抑素的研究进展【摘要】肿瘤的生长和转移都离不开新生血管的生成,肿瘤抑素是一种来源于基膜胶原IV(ColIV)的蛋白片断,具有抗肿瘤新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重活性,能特异性地抑制肿瘤血管内皮细胞蛋白的合成。对其进一步的研究证实肿瘤抑素是一种内源性的病理血管生成的抑制剂,具有潜在的药用价值。本文主要概述肿瘤抑素的来源、结构和分布,活性研究,作用机制及其与基质金属蛋白酶(MMP)的关系等最新研究进展和应用前景。【关键词】肿瘤抑素;肿瘤新生血管生成抑制剂;内皮细胞;QV03整合素Advancesofaninhibitoroftumorangiogenesis—Tumstatin【Abstract】Tumorscannotgrowormetastasiz;-terminalNCIfragmentoftypeIVcollagensuppressesinhibitspathological angiogenesis ・Thisreviewintroducedtheorigin,structureanddistributionoftumstatin;thebiologicalactivityoftumstatin;themechanismoftumstatinandtherelationshipbetweenturnstatinandmatrixmetalloproteinases;thefuturesoftumstatin.[Keywords]tumstatin;inhibitoroftumorangiogensis;endothelialcell;av33integrin新生血管生成,是指从既存的成熟血管形成新的毛细血管网络的过程,这个过程对于脊椎动物的生理发育和损伤组织的修复是必需的,同时,许多疾病的病理过程都涉及到新生血管生成,包括肿瘤生长、心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、银屑病和风湿性关节炎等疾病[1〜3]。1971年,Folkman[4]提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”的观点。迄今,大量研究表明,肿瘤及转移物的生长、维持必须有新生血管提供氧气和养料,运走代谢产生的有害物质,而且还以旁分泌形式刺激肿瘤的生长,促进肿瘤细胞进入血液循环,从而向其他组织器官浸润转移,如果能抑制新生血管的形成,肿瘤细胞将发生凋亡或坏死[5]。循此思路的研究,已有多种抑制新生血管生成的药物用于抗肿瘤的研究,有的已经进入临床研究阶段,它们通过作用于遗传上稳定,不易产生药物抗性的内皮细胞来抑制肿瘤的生长。近来发现了一些分离于组织或体液的血管生成抑制物,它们是大分子蛋白的生物活性片断,而大分子蛋白本身没有表现出抗血管生成活性[6,7]。肿瘤抑素(tumstatin)是继血管生成抑素(angiostatin)和内皮抑素(endostatin)之后,最新发现的源于人基膜ColIV的肿瘤新生血管生成的抑制因子,具有明显的抑制肿瘤新生血管生成和诱导其内皮细胞调亡的活性[8]0本文重点介绍肿瘤抑素的来源、结构、活性区分布、生物学活性及其作用机制的最新研究进展。1肿瘤抑素的来源、结构和分布血管基膜(VBM)是特殊的细胞外基质薄层组织,它不仅为内皮细胞提供机械和功能上的支持,而且在新血管的萌发阶段影响内皮细胞的分化和增殖。血管基膜的组织主要依赖于ColIV组装形成的网状物。ColIV是血管基膜的主要成分,由六个独特的基因产物Ql-a6来编码,并以不同或相同的Q链组成三聚体,进一步形成网状结构,为其他的生物大分子提供一个蛋白质支架。ColIV的每条a链都由三部分组成,即N-端的7S域、分子中间部分的胶原域和C-端非胶原域1(NCI)。ColIV的六条Q链形成被称为前体的三股螺旋的组合。其中ColIVa3链具有组织分布的特异性,主要限于某些基膜,包括肾小球基膜、一些耳窝的基膜、眼晶状体前膜基膜、Descemefs膜、卵巢和睾丸的基膜以及肺泡毛细血管基膜和某些组织的毛细血管基膜[9]。肿瘤抑素,分子量为28kd,由244个氨基酸组成,包括ColIVa3的NC1活性区域的232个氨基酸和中间3股螺旋区C-端的12个氨基酸[10〜13]。肿瘤抑素可能是由肾、肺和睾丸的基膜释放的,这些组织富含特定的ColIVa3链。现有的假说认为生理水平的肿瘤抑素