dpp抑制剂比较篇.pptx

DPP-4抑制剂比较篇
CV-1209-ON-0330
在中国已经上市的DPP-4抑制剂
西格列汀
化学名:7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三***苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三******)-1,2,4-三唑***[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物
维格列汀
化学名:(S)-1-[2-(3-羟基金刚烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-***
沙格列汀
化学名:(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[]己烷-3-***,一水合物
Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 648–658, 2010.
DPP-4抑制剂的相似点和不同点
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
不同点
相似点
化学结构
选择性(体外实验)
代谢(改变/未改变;代谢产物有/无活性)
清除(肾/肝)
药效(治疗剂量)
给药频率(每天一次/两次)
特殊人群应用(如肝/肾功能不全)
疗效(HbA1c下降)
耐受性
安全性
目录
PK/PD
DPP-4选择性
药物间相互作用
疗效
安全性(低血糖,体重增加和心血管安全性)
特殊人群治疗的有效性与安全性
全球获批情况及中国适应症比较
DPP-4抑制剂的吸收和分布
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
达峰时间(h)1
2
1-4

最大药物浓度2
24ng/mL
817±250ng/mL
245±
药物曲线下面积2
78ng·h/mL
±
1090±280ng·h/mL
生物利用度(%)2
75
87
85
蛋白结合率(%)2
<10
38
9
分布容积(L)2
151
198±30
±
2. Golightly LK, et al. Clin . 2012; 51 (8): 501-514
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.
沙格列汀与DPP-4酶亲和力高
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
剂量(mg)2
5mg 每天一次
100mg 每天一次
50mg 每天两次
与DPP-4结合
方式2
共价键
非共价键
共价键
IC50(nmol/ml)2

18

Ki (nM) 3

(活性代谢产物)
13
18
T1/2(min)
50
23(活性代谢产物)

<2
活性GLP-1水平的增加1,2
2-3倍
2倍
3倍
1. 沙格列汀说明书
2. Golightly LK, et al. Clin . 2012; 51 (8): 501-514
3. Wang et al. BMC Pharmacology 2012, 12:2
IC50: 半数抑制浓度, Ki是EI复合物的解离常数,1/Ki反映[I]与酶的亲和力,Ki越小,亲和力越大, 根据Ki值,沙格列汀与DPP-4酶亲和力最大
T1/2:半数解离时间,反映与DPP-4酶的结合时间
DPP-4抑制剂的代谢、生物转化和清除
沙格列汀
西格列汀
维格列汀
半衰期(h)1

(活性代谢产物)

2-3
肝脏代谢(%) 2
51
21
2
主要CYP异构体2
CYP3A4/5
CYP3A4
CYP2C8
未发现
主要代谢产物2
羟基化物
氧化物、羟基化硫酸盐和葡糖苷酸轭合物
水解葡糖苷酸轭合物
与原型相比代谢产物活性2
50%
无活性
无活性
主要排泄途径2
肝肾
肾
肝
相对清除速度2
迅速
中等
迅速
2. Golightly LK, et al. Clin . 2012; 51 (8): 501-514.
1. Scheen AJ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2010; 12: 648–658.
Deacon CF. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 7–18.
沙格列汀一天一次给药,有效维持全天24小时对DPP-4活性的抑制作用
西格列汀半衰期长(),一天一次给药,保持24小时对DPP-4活性抑制作用
沙格列汀虽然半衰期短(),但其和DPP-4为共价键结合,解离缓慢,并且代谢产物有活性,因此