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PPARγ受体激动剂对Aβ引起神经损伤保护作用的研究进展
(作者:___________单位: ___________邮编: ___________)
【关键词】 PPARγ受体激动剂 Aβ神经损伤
过氧化物酶增殖剂激活受体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor,PPARγ)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]。有文献报道由于PPARγ在脂肪,肾和胚胎发育过程的基本作用, PPARγ敲除的小鼠是胚胎致死性的。在发现PPARγ在巨噬细胞也有表达后,人们提出PPARγ受体激动剂对免疫和炎症反应也有调节作用,能抑制不同炎症介质的释放。PPARγ受体激动剂通过降低β-淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)的沉积以及减少促炎症细胞因子表达,抑制Aβ引起的神经损伤[2,3]。
1 PPARγ概述
PPARγ的结构
PPARγ有 9 个外显子,构成 4 个功能结构域:①氨基端结构域,MAPK 可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基,磷酸化能抑制 PPARγ的活性;②DNA结合结构域。PPARγ通过此结构域与 DNA 上相应的反应元件结合而调节基因转录;③转录活性调节结构域,许多核内因子与此结构域结合后可影响 PPARγ的活性;④配基结合结构域,该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用[4,5]。
PPARγ的配体及拮抗剂
PPARγ的配体包括天然配体和合成配体两类。天然配体主要有:必需脂肪酸及其代谢产物。前列腺素衍生物,有 15d -PGJ2、PGD2、PGA 等,其他配基等。合成配体包括噻唑烷二酮类药物(TZD):曲格列酮(TGZ)、罗格列酮、环格列酮和吡格列酮[6],羧酸类激动剂:①非甾体类抗炎药(消炎痛、舒林酸、布洛芬)等[7];②α-取代-A-苯基丙酸的衍生物,白三烯D4受体拮抗剂;其他类型的激动剂如异呃唑烷二酮类衍生物等。拮抗剂有:GW9663、GW 9662、L-764406、BADGE、T0070907等。
PPARγ的生物学功能
PPARγ被过氧化物酶增殖物激活而表达。PPARγ与配体结合激活后,常与视黄酸 X 受体(retinoicX receptor, RXR) 或糖皮质激素受体结合形成异二聚体,共同与其上游的靶基因特异性DNA序列结合,即过氧化物酶增殖物反应元件(peroxisome proliferatorresponsive element, PPRE) 结合,使靶基因活化,发挥转录后的调控作用。PPAR / RXR 能被 PPARγ的配体或 RXR的配体单独或协同激活[8]。PPARγ的生物学功能, 包括调控脂肪和糖代谢、脂肪细胞终末分化、能量平衡[9],控制单核细胞分化成熟,诱导巨噬细胞凋亡,抑制炎症反应;诱导肿瘤细胞分化和凋亡,抑制肿瘤血管生成[10,11];促进排卵;抗肝纤维化作用;抗动脉粥样硬化、降血脂和降血压; 改善心功能衰竭和参与心室重构等[12,13]。由于PPARγ激动剂治疗炎症的确切疗效,而AD发病的关键步骤和中心环节又是Aβ引起的炎症反应导致神经元的坏死或凋亡,国外已经开始研究PPARγ受体激动剂用于治疗AD [14,15]。
2 Aβ以及Aβ引起的神经损伤作用
Aβ
体内的Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid Preeursor Prtein,APP)经蛋白水解生成的。正常情况下,APP即有两种蛋白分解代谢途径。一条为分α泌酶介导的非淀粉样肽源途径,是一条主要代谢途径,另一条为β、γ分泌酶介导的淀粉样肽源途径[16]。γ分泌酶对APP的作用是决定Aβ40和Aβ42的生成比例。但Aβ又并不是AD患者所特有的一种蛋白质,而是正常的细胞代谢产物只有浓度增高和形成聚合物后,才具有细胞毒性。
Aβ引起的细胞凋亡
Nagy等观察AD病人脑组织研究结果认为:AD脑内的表达eyelin蛋白的神经元中并没有完整的DNA复制,他们提出的AD病理的细胞周期假说认为,这些异常表达eyelin 或eyelinB1蛋白的神经元可能有多种归宿,其中之一是通过与Bax相关的凋亡途径导致神经元死亡[17]。有文献报道Aβ能激活c-Jun氨基末端激酶(JNK),通过Fas-FasL结合,活化Caspase家族,导致细胞凋亡。
Aβ引起炎症反应
Aβ的沉积是造成老年性痴呆的主要原因,是由于Aβ原纤维激活了小胶质细胞引起了炎症的反应和神经毒性因子的释放,激活的小胶质细胞和星行胶质细胞围绕在Aβ沉积物的周围引起炎症反应,是局部的细胞因子介导的急性期反应,补体的联级反应和更进一步的神经损伤[18]。通过Aβ与小胶质细胞表面的结合,引起细胞因子和化学增活素