四氢噻吩并吡啶衍生物合成及抗血栓活性与研究.pdf

摘要心脑血管疾病是威胁中老年人的常见病,其中血栓性疾病是发病率、致残率和死亡率最高的疾病。噻吩并吡啶类芴遛卓辜主要包括氯吡格雷、普拉格雷魑R焕嘌蟹⒊晒Φ目寡Kㄒ┪铮哂锌诜院谩⒍等,保留四氢噻吩并吡啶药效基团,设计合成、喙鲂滦突合物,其结构均经虷分ぁ、嗷衔镆脏绶圆⑦拎ぱ酸盐为原料,经过货;.烃基化反应制得,不同的是嗷衔锏;从υ贜,谆柞0中进行,反应结束后倒入冷水中即可析出产物,纯度大于%,操作简单,节约能源,污染小。嗷衔以噻吩并吡啶酮盐酸盐为原料,经;F;、乙酰化省去了硅胶柱层析分离,工序简单,能够快速获得目标产物。大鼠体内抗血小板聚集活性测试结果显示:所有化合物均有一定抑制血小板聚集活性,其中、、的抑制效率优于阳性对照药噻氯匹定;:,、、延长血栓形成的时间百分率分别为%、关键词:四氢噻吩并吡啶:合成;芴遛卓辜粒豢寡P“寰奂性低、稳定性较好的优点。但这些药物一方面被国外的技术垄断,价格昂贵;另一方面存在很多不足:如使用氯吡格雷的患者有三分之一无效,普拉格雷存在严重的出血风险等。本课题的研究目的在于设计、合成并筛选出新型的活性更高、安全性更好的噻吩并吡啶类化合物。实验通过对已上市的及文献报道的噻吩并吡啶类化合物的分析研究,采用“.币┪镅芯克悸罚闷春显怼⑶耙┰怼⑸锏缱拥扰旁反应而制得。乙酰化得到的粗产物经甲醇蛞掖重结晶提纯,达%,.ズ%,显现出一定的优势;与氯吡格雷相比,、、起效时间快:、、、、的毒性低;稳定性好。抗血栓活性
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∞儿。喝∞睝心㈣删聊胂㈣学位论文的主要创新点一、设计合成得到的、喙鏊那忄绶圆⑦拎衍生物为新型结构化合物,均未见文献报道,并已申请新化合物专利保护。二、大鼠体内抗血小板聚集活性实验结果显示:个新化合物均有抗血小板聚集活性,其中化合物、、的活性优于阳性对照药物噻氯匹定。:,其中、、延长血栓形成的时间百分率分别为%、.ズ%,虽然不及氯吡格雷甇%谄鹦奔浜臀榷ㄐ苑矫嬗庞诼冗粮窭祝欢拘砸低于氯吡格雷。三、嗷衔锏暮蟠砉讨杏眉状或乙醇亟峋Хǎ去了硅胶柱层析分离,工序简单,能够快速获得目标产物。
第一章前言帚一早刖血栓及其形成机制血栓性疾病是一种常见多发病,特别是心脑血管血栓,是发病率、致残脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走万人的生命,接近世界总死亡人数的,成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血特别是近年来我国人口日渐老龄化,心脑血管疾病的患病率逐年攀升,市场上对于预防与治疗血栓性疾病的药物需求非常大【,因此,血栓及其并发症的形成的一种半凝块状物质【俊8萜湫纬傻牟课弧⒃颉⒔峁购托灾剩山潜在的可凝固性又保证了血液的流动性,但是若在某些促进凝血的因素作用下,打破了这种平衡,触发了凝血过程,血液便会凝固而形成血栓。血液凝固过程是一个比较复杂的蛋白质水解活化的连锁反应,最终使可溶性的纤维因子包括以罗马数字编号的个凝血因子和前激肽释放酶,血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞,使主要脏器发生缺血和梗塞而而使外凝血过程被激活;血流状态发生改变,使原本处于血液外层的血小板连于内膜的可能性大大增大:血液凝固性增加或称血液处于高凝状态,一般是指一系列因素诱发凝血因子或癌细胞释放促凝因子而使血液比正常情况下易凝固。上述三个条件可单独引起血栓形成,但它们往往是同时存在的【。率和死亡率最高的,已成为危及中老年人生命的可怕杀手。全球每年脑血栓、管疾病的人数达到蛉艘陨希婊畹幕颊ブ虏校渲ヒ陨现夭小防治己成为医学界面临的重要课题。血栓是指血液成分在血液流动过程中,在血管或心脏内膜表面分为白色血栓、红色血栓和混合血栓等【。生理状态下,凝血系统与抗凝血系统处于动态平衡,既保证了血液存在蛋白原变成稳定且难溶的纤维蛋白,网罗血细胞而形成血凝块。参与的凝血甂⒓る氖头琶,⒏叻肿蛹る脑琀和血小板磷酸酯騊龋从獭】如图。引发机能障碍的各种疾病。血栓形成的条件一般包括:心血管内膜损伤,促凝血功能组织因子释放
上‰Ⅺ:芏騛上;Ⅱ忙/蛊篧Ⅸ·/艭騛抗血栓药物的国内外研究进展Ⅻ———的粘附和聚集、血液瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、“逡┪,导致血栓生成和纤维蛋白凝结【浚血管闭塞事件中起重要作用。抗血小板药物又称血小板抑制药物,主要通过疘芴宓纫┪镒饔冒械悴饔谩】。天津工业大学硕士学位论文诱导血管内血栓形成的因素有很多种,如血小板在损伤的血管壁表面上下等等。因此,抗血栓药物口葑饔没频牟煌治抗血小板药物、抗凝血药物和溶血栓药物等类型。血