新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成.pdf

青岛科技大学
硕士学位论文
新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成
姓名:张德华
申请学位级别:硕士
专业:药物化学
指导教师:康从民
20100610
新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计与合成摘要孕滦托剀账岷铣擅敢种萍羇泻铣商剿鳌R远砸阴0被游T希胸苷酸合成酶是一种叶酸依赖性酶,是合成谋匦枨疤逦镄叵嘧啶脱氧核苷的关键酶,在细胞增殖中起重要的作用。抑制能抑制的生物合成,进而抑制肿瘤细胞的增殖和生长。因此,胸苷酸合成酶是肿瘤化学治疗的热门靶点,其抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。本研究的目的是设计和合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂,通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,用于进一步的活性研究。本文主要进行了以下方面的工作:擞梅肿恿ρА⒘孔踊Х椒ɡ砺垩芯苛诵剀账岷铣擅复呋从Φ墓蹋优化了酶催化反应中间体及过渡态的结构。,设计出了一系列结构新颖、。通过对接能量大小的比较,筛选出活性较高的个小分子。分析了抑制剂分子与受体的结合位点的情况。远约谆桨肺T希映伞⒀趸⑺狻寤确从铣闪诵剀账岷成酶抑制剂雷替曲塞及其衍生物的重要中间体寮谆,。优化了其合成工艺,积累了合成此类胸苷酸合成酶抑制剂药物的相关经验。孕滦托剀账岷铣擅敢种萍练肿觓泻铣商剿鳎ü嫦蚝铣煞治觯设计了其合成路线。以苯为原料,经付克酰基化、硝化、酯化、硝基还原、羰基还原、缩合成肟和闭环成靛红等椒从Γê。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过啡稀青岛科技大学研究生学位论文
关键词:胸苷酸合成酶抑制剂药物分子设计分子对接全合成经甲基化、付克酰基化、水解等反应合成中间体。对每一步的反应条件进行了优化,提高了各步反应的收率。所有合成的化合物都通过啡稀中间体
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第一章绪论抗肿瘤药物研究概况与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶剧引。,但其作用无选择性。近年来开发的雷替曲塞【靠稍诜肿铀礁叨茸ㄒ坏刂苯舛ρе瘟埔┪锕舛ρе瘟埔┪锸侵缚杀恢琢鲎橹≡裥缘厣恶性肿瘤是严重危害人类健康的疾病。药物治疗是肿瘤的主要治疗方法之一,特别是对出现肿瘤转移的患者,药物治疗尤其重要。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,但现在临床上使用的治疗恶性肿瘤的药物大都有耐药性和较强的毒副作用,疗效仍不能令人满意,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。因此,研究开发新型、高效、毒副作用小的抗肿瘤药物成为迫切的需要,也成为药物研究的热点【。世纪以来,随着人们对肿瘤基因水平的认识和在生物技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到必须从肿瘤发生、发展机制入手,才能在肿瘤的治疗上取得突破性进展V琢龇⑸⒎⒄沟姆肿踊蒲芯勘砻鳎诙裥肿瘤细胞中,细胞内的各种基本过程是调节失控的。这些过程包括细胞周期的调控,信号传递通路的阻断,细胞凋亡等。因此研究者将注意力转向肿瘤的病因学抗肿瘤药物研究与开发原主要以核酸及其成份为靶点,但随着分子医学包括分子细胞学、分子生物学、分子遗传学、分子肿瘤学及分子免疫学等学科的发展,人们对肿瘤发生机制及抗肿瘤药物作用机理有了更深入的了解,其结果不仅孕育了肿瘤基因疗法和免疫疗法,而且肿瘤化疗药物的作用靶点亦因此大大增加,为更有效地发现抗肿瘤新药,┪剀账岷铣擅敢种萍胸苷酸合成酶是催化尿嘧啶脱氧核苷甲基化为胸腺嘧啶脱氧核苷的关键酶【。蜞奏瓼等能抑制抑制,不影响铣傻绕渌赴谏疃涣挤从闲@滋媲第一个已上市的选择性胸苷酸合成酶抑制剂。入的光敏剂。其治疗过程通常可分为两个步骤:先静脉注射或口服药物,经一定时间转运后能够富集于肿瘤组织,然后再用适宜其吸收的波长的激光辐照瘤区,青岛科技大学研究生学位论义
对肺癌、头颈部恶性肿瘤有明显的疗划俊抗叶酸剂抗肿瘤药物研究进展类药物的新剂型来提高生物利用度已成为鲅芯咳鹊恪酸的类似物,分子中含有谷氨酸残基,它们通常是叶酰聚谷氨酸合成酶药物被激活后产生活性氧而杀灭癌细胞,从而达到肿瘤治疗的目的。年加拿大公司推出卟吩姆钠,但因其被肿瘤组织选择性摄入的比例不高,而且从体内清除缓慢,所以该药有皮肤光敏毒性。目前开发的第二代光动力学治疗药物有被阴1等【。仄艘旃姑敢种萍琳婧讼赴鸇的拓扑结构由两类关键酶和调节,这两类酶在