Xyloketals类缩酮化合物的合成及其活性的研究.pdf

中山大学博士学位论文Xyloketals类缩酮化合物的合成及其活性的研究姓名:黄雁申请学位级别:博士专业:有机化学指导教师:林永成20060608Xyloketals类缩酮化合物的合成及其活性的研究专业:有机化学博士研究生:黄雁导师:林永成(教授)摘要xyloketaIA、B、C、D和E是林永成研究小组从海洋#2508真菌中分离出来的一系列结构独特新颖的缩酮类化合物,它们未曾在陆生生物中发现,初步研究表明,这些化合物具有不同程度的抗胆碱酯酶活性,其中XyloketalA的作用最强,×104mol/L(P>)。己知的一些缩酮类化合物具有多样的生理活性,如Bryostainl有抗癌作用,Didemnaketals类螺环缩酮化合物有抗爱滋病活性。为了提供更多的原型化合物及其衍生物用于进一步的活性研究,本论文开展了Xyloketals类缩酮化合物的合成研究工作,所设计的两条合成路线,均未见文献报告:文中共合成了29个化合物,其中19个化合物为新化合物。我们首先设计了一个6步的合成路线合成XyloketMB(第3章)。合成以问苯三酚和丙烯酸为起始原料,6步合成反应包括二氢香豆素类化合物的合成,酚羟基保护,内酯的亚甲基化反应生成外环烯醇醚,烯烃双键位置异构化反应生成内环烯醇醚,卤缩酮生成反应和自由基环化反应,其中亚甲基化反应使用对空气和水极为敏感的有机余属化合物Tebbe试剂作为亚甲基化试剂,反应要在绝对干燥、惰性气氛和低温的极端条件下进行,k惰性气氛技术。整个合成路线的前5步反应都能较好完成,产物用波谱进行了确认,但最后一步反应由于投料量少,产率低,只能用液一质联用技术证明最终产物的生成。由于Tebbe试剂质量的原因,第三步亚甲基化反应成了整个合成路线的瓶颈,无法合成充足的中间原料进行后续的反应,我们最终放弃了该合成路线。我们设计的第二个合成路线是3步法合成目标化合物(第4章),该合成路线仍然以自由基环化反应为特征,但中间产物内环烯醇醚由酚类化合物与甲基乙烯基酮反应直接合成,无需使用Tebbe试剂。该合成路线成功构建了xyloketals类缩酮化合物特有的苯并二环缩酮结构,(均为新化合物),由廉价的间苯二酚和3,,%%。产物的结构用电离质谱(EI),高分辨质谱,。HNIVIR,bCNMR,。这是迄今为止合成Xyloketals类缩酮化合物的最短合成路线。上述两条合成路线的建立,为进一步合成其它Xyloketals缩酮化合物的衍生物打下了基础。在合成目标产物过程中,本文还对一些与合成相关反应的方法学进行了研究,有一些新的发现。l、首次以问苯三酚和丙烯酸或取代丙烯酸为原料,以强酸性离子交换树脂为催化剂,合成了系yFJ-氢香豆素类化合物,其中有3个为新化合物;以甲苯一四氢呋喃混合溶剂代替甲苯单一溶剂,%提高到66%;提出了该反应的Michael加成反应机理;发现了取代丙烯酸结构对反应活性的影响规律,丙烯酸双键碳上的取代基斥电子能力越强,空问位阻越大,反应活性越弱,故反应活性由强到弱的顺序为:丙烯酸>ft..甲基丙烯酸>2-丁烯酸>苯丙烯酸(第3章)。(第3章),由内酯3-2合成了外环烯醇醚化台物3-3(新化合物)。研究了环烯醇醚313的水解反应和异构化反应。发现3_3在酸存在下于0oC定量水解为相应的酮类化合物:3-3碳碳双键位置异构化要在较高温度(900c1下进行,且存在水解反应和其它反应的竞争,反应时间成为异构化反应的敏感因素,反应10~15mim可得到异构化产物,超过15min则只能得到水解产物和分解产物。,由酚类化合物和甲基乙烯基酮合成了3个苯并环烯醇醚化合物,产率由文献的14%提高到28%,其中有2个是新化合物。发现了酚类化合物的结构对反应活性的影响规律,酚的苯环电子云密度越大,反应活性越大,反应活性山强到弱的顺序为:问苯三酚>3,5一二羟基甲苯>问苯二酚>对甲基苯酚(第4章)。(NBS,NIS)(第4章),发现问苯三酚三甲醚在一20oC能与NBS或NIS发生卤代反应生成卤代苯,,与NIS反应要在20oC才能发生。该结论对于本文由烯醇醚与NIS(或NBS)及烯丙醇反应制备卤缩酮时具有指导意义。,首次发现碱