内质网应激与脑缺血再灌注损伤.pdf.pdf

实用预防医学2008年6月第15卷第3期PracticalPreventiveMedicine,,Vol15,:1006—3110(2008)03—0965—04内质网应激与脑缺血再灌注损伤唐璐,张智博摘要:内质网是细胞内重要的细胞器,参与蛋白质翻译后的修饰、折叠和寡聚化,还参与脂质代谢和类固醇激素的合成,又是细胞内钙储存器。糖饥饿、钙平衡紊乱、糖基化抑制、二硫键结合减少和突变蛋白质的表达等情况引起内质网腔内未折叠、错折叠蛋白聚集,导致内质网的应激反应,过强的内质网应激反应诱导的细胞凋亡。最近的研究表明,脑缺血再灌注损伤也可损伤内质网,导致内质网应激反应,最终通过多种途径引起神经细胞的凋亡。本文主要就近来研究比较深入的未折叠蛋白质反应引起的内质网应激反应及与脑缺血疾病的关系作一简要介绍。关键词:内质网应激;未折叠蛋白质反应;脑缺血再灌注损伤;细胞凋亡中图分类号:R743文献标识码:B内质网(endoplasmicreticulum,ER:)是多数细胞内、细胞表面和细胞外蛋白质合成、加工和转运的主要场所。蛋白的合成从转录水平开始,经过糖基化、折叠或装配成多亚基的聚合物而最终形成内质网高尔基体中间区室运输到高尔基体,在高尔基体内蛋白被进一步的糖基化或磷酸化等修饰,经高尔基体小泡运输到目的地。ER非常敏感,Ca2耗竭、葡萄糖/营养缺乏、蛋白质糖基化抑制、二硫键形成障碍、蛋白质转运异常等刺激均可导致ER功能失调,即内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)。ERS可促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠或未折叠蛋白的处理,从而有利于维持细胞的正常功能并使之存活;但是时间过长的ERS可引起细胞的凋亡。ERS包括:内质网未折叠蛋白质反应(unfoldprotein:response,UPR)、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。不同类型的内质网应激反应途径也有所差异,目前研究报道主要集中在UPR过程。ERS导致蛋白质从内质网到高尔基体运输的障碍和突变蛋白的表达,蛋白质的折叠将会受到很大影响。由于未形成天然构想的蛋白质不能经内质网运输出去,因此导致大量折叠蛋白滞留于内质网中,激活细胞的应答反应,即UPR。1酵母中的UPR对于UPR信号途径是最初对芽酵母菌的研究中发现的。Sambrook及他们的同事们发现IRE1基因Eli。Irepl是I型内质网跨膜蛋白,其N端位于内质网腔内,c端暴露于胞质或核质中,分别具有丝/苏氨酸特异的蛋白激酶活性和核酸内切酶活性(RNase)。Bork和Sander发现IreplC端内切酶区是主要的UPR信号转导区,而启动Irepl反应主要激活下游HAC1PmRNA。HAC1P是具有碱性亮氨酸拉链(bzip)结构域的转录因子。无ERS时,HAC1PmRNA组成性转录HAC一1umRNA;ERS时,Irepl核酸内切酶活性通过剪掉HAC一作者单位:1南华大学(湖南衡阳421001);2长沙市第一医院神经病学研究所作者简介:唐璐(1982一),女,湖南人,在读硕士,研究方向:神经内科脑血管疾病。通讯作者:张智博。1mRNA中抑制翻译的内含子,形成新的mRNA,并迅速翻译成转录因子HAClp,HAC1P通过bzip与非折叠蛋白反应应答元件(UPRE)相结合,激活分子伴侣和折叠酶的转录