细胞自噬诺贝尔奖.doc

北京时间10月3日17:30分,诺贝尔基金会宣布将2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授,以表彰他在自噬反应(autophagy)领域做出的卓越贡献。他的工作不但揭示了一种基本的细胞机能,更为许多疾病机理的阐明铺平了道路。历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构Duve1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法,Duve因发现溶酶体1974年获得了诺贝尔奖。 直到20世纪90年代,日本的大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atg1以及自噬特征蛋白LC3,今年他带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制,这些成就让他获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动,字面上也很好理解:自己吃自己。总体上看,动物细胞是一个三层结构:最外面是细胞膜,中间是细胞质,细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中,因此,很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂,经常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就非常重要:将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉,恢复正常的细胞活动。清理细胞质能让细胞重获新生,对于神经细胞这类不可替换的细胞来说,这个过程尤为重要。神经细胞一旦分化成熟,就会保持当前状态,直到母体生物死去,它们没有其他方式来恢复和维护自身功能。细胞生物学家还发现,自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。任何躲过细胞外免疫系统,通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物,都可能成为自噬系统的攻击目标。不论自噬过程启动过慢还是过快,或者出现功能障碍,都将导致可怕的后果。数百万克罗恩病(Crohn’s disease,一种炎症性肠病)患者的患病原因,可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷,无法抑制肠道微生物的过度生长;大脑神经细胞自噬系统的崩溃,则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关。即使自噬系统运作良好,它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后,自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞,使癌症无法根治。有时,自噬系统会为了生物体的整体利益,将病变细胞去除,但它偶尔又会热心过度,去除一些重要细胞,完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。过去10年,研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解。基于这些认识,我们对细胞的运作机理更为了解,科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。如果能人为控制自噬作用,很多医学难题也许就能迎刃而解,延缓衰老也不再是一个梦。细胞中的清洁工生物学上,多种生理过程都与“自噬”相关,但我们这里所讲的,是迄今研究得最清楚的一种自噬作用——巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构,巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲,形成一个具有开口的小球,把周围的细胞质“吞”进去。此后,小球的开口逐渐封闭,成为自噬体(autophagosome),并向溶酶体(lysosome,细胞的废料处理工厂)靠拢,与之融合,把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化,尚可利用的分子碎片将被送回细胞质,循环利用。作为一种时刻都在进行的细胞活动,科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当时,美国洛克菲勒大学的克里斯汀·德迪