肝细胞损伤、细胞凋亡及肝细胞保护.doc

肝细胞损伤、细胞凋亡及肝细胞保护    关键词: 肝细胞损伤 细胞凋亡 凋亡抑制剂 肝细胞保护  提要细胞凋亡是细胞死亡的形式之一,多数研究显示,在各种肝疾病中,肝细胞损伤的结果可导致肝细胞凋亡,抑制细胞凋亡可达到保护肝细胞损伤的目的,凋亡抑制剂的运用将为临床上防治各种肝损伤提供新的途径。细胞凋亡(apoptosis)是细胞死亡形式之一,它以细胞DNA发生特异性的降解,形态上表现为核固缩、胞膜发泡和凋亡小体形成为特征,是由特定的基因调控,无明显细胞溶解的自杀过程。诸多生理及病理过程均有凋亡参与调节。近来大量的研究表明,细胞凋亡在肝细胞损伤过程中发挥重要作用。 、放线菌酮、硫代乙酰胺等均为常见的肝毒性药物。体内及体外试验均发现它们可诱导肝细胞发生凋亡(1)。给鼠喂饲四氯化碳可产生经典的急性肝损伤动物模型,既往认为这种肝损伤的结果是坏死,近来Shi等(2)的研究向这一观点发出挑战,经运用流式细胞仪、透射电镜、电泳及原位末端标记等技术均检测到这种肝损伤动物模型的肝脏存在细胞凋亡。扑热息痛(醋氨酚,acetaminophen)过量使用可对机体产生严重的肝损害,甚至死亡,其肝损伤机制近年来研究较多,有报道其与凋亡有关(3)。  现在普遍认为,抗肿瘤药的抗癌机理之一为抗肿瘤药诱导肿瘤细胞发生凋亡。也有文献报道抗肿瘤药也可诱导正常肝细胞凋亡,如Tsuki-date等(4)发现,经秋水仙碱与长春新碱处理后的体外培养的肝细胞,出现细胞凋亡所具有的典型的生化学特征,即梯状DNA电泳图谱。联系到许多抗肿瘤药的肝毒性,不难推测其与细胞凋亡有联系。 ,因为暴发性肝炎患者血液中可溶性Fas配体(sFas l)含量明显高于正常人,并与血液中ALT、AST并行升高,呈明显的正相关(5)。Fas抗体可诱导鼠发生暴发性肝功衰,蛋白水解酶抑制剂可抑制肝细胞凋亡,减轻Fas抗体引起的肝损伤程度(6)。 ,慢性乙肝与丙肝患者肝活检标本中,肝细胞凋亡率明显高于正常人,前者在平均6‰左右,后者在1‰以下,两组在统计学上有显著差异。慢性病毒性肝炎病检中常见嗜酸性小体,局灶性死亡,现在认为均是调亡的典型表现,而且,经IFN-α治疗后,肝脏的凋亡情况明显改善,肝功能发生好转(7)。这些都提示细胞凋亡与慢性病毒性肝炎有关。 ,鼠肝细胞凋亡的比例会明显增加。Kawahara等为研究人酒精性肝病的凋亡情况,通过运用对Lewis抗原及断裂的DNA(两者均为凋亡之表现)的检测,发现除脂肪肝外,处于临床各期的酒精性肝病患者活检标本均发现有凋亡的表现,而且有意义的是凋亡多者转氨酶活动增强(8)。 ,肝细胞内外胆汁浓度升高。体外实验表现,胆汁中的胆红素与胆汁酸可使培养的鼠肝细胞发生凋亡,表现典型的凋亡时的形态学及生化学变化,且呈浓度依赖与时间依赖效应,浓度越高凋亡越多,作用时间越长,凋亡亦增加(1)。由此可知,肝细胞凋亡亦可能参与了胆源性肝损伤的病理机制。