促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰.doc

【关键词】促性腺激素释放素类似物预防化疗化疗是治疗肿瘤的常用方法,由于化疗药物对卵巢中卵泡的损伤作用,患者在接受化疗后,出现持续性不可逆性闭经,促卵泡素(FSH),称为化疗诱导卵巢早衰(che-motherapyinducingprematureovarianfailure)[1]。对于中青年女性,卵巢功能的丧失,如闭经、生育能力的丧失、更年期症状等,严重的影响其生活质量。在提高患者生存率的同时,保护卵巢功能,预防化疗后卵巢早衰的发生,对于提高患者愈后生活质量显得十分重要[2-4]。促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)是一类模拟体内GnRH的药物。GnRH为十肽激素,若前3位氨基酸被顺式氨基酸取代,即为GnRH拮抗剂;若第6位甘氨酸被顺式异构体替代后其生物活性增强,体内半衰期延长,即为临床应用GnRH激动剂,两者统称为GnRH类似物(GnRH-a)。目前临床应用GnRH-a为GnRH激动剂,主要用于雌激素依赖的肿瘤治疗、生殖领域降调节等。另外,GnRH-a可通过抑制卵巢细胞发育来降低化疗药物的卵巢毒性,预防卵巢早衰的发生。1GnRH-a类药物预防化疗引起卵巢损伤的机制常用化疗药物,如环磷酰***(CTX),对发育中的卵泡损伤远远大于原始卵泡。GnRH-a可逆性抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,阻止原始卵泡向成熟卵泡转变,使卵巢中卵泡尽可能多的处于对化疗药物低敏感的状态是应用GnRH-a预防化疗引起卵巢损伤的理论基础。持续小剂量应用GnRH激动剂会出现GnRH受体脱敏,即当配体-受体复合物形成后在胞饮作用下,复合物内化,脂溶酶水解,最后,受体数量减少;另外,持续存在配体受体复合物会导致受体后激活途径受抑制,其途径主要通过削弱钙离子通道来实现。在上述机制的作用下,GnRH激动剂抑制垂体分泌FSH、LH(促黄体素),从而达到卵巢去势,抑制卵泡发育的目的。持续应用GnRH-激动剂后,下丘脑和垂体GnRH受体mR-NA表达及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)表达均下降[5]。GnRH与IGF-1产生相互协同作用,调节垂体细胞的增殖和凋亡、垂体促性腺激素的合成和分泌。尽管在卵巢组织中GnRH及其受体的表达尚有争议,但IGF-1及其结合蛋白的表达已得到公认。持续应用GnRH激动剂还可以通过减少外周组织中IGF-1表达,降低卵巢局部GnRH与IGF-1协同作用,来抑制卵巢卵泡细胞发育[5]。现有研究发现,GnRH-a除具有抑制下丘脑-垂体-卵巢性腺轴作用外,在人和老鼠的卵巢组织中还存在垂体外效应,通过诱导BCL-2家族相关途径抑制卵母细胞凋亡。Parborell等[6]认为,单独应用GnRH-激动剂后,卵巢中窦前卵泡、闭琐卵泡增多,而早期囊状卵泡,排卵前卵泡减少;单独应用GnRH-拮抗剂能减少早期囊状卵泡和排卵前卵泡的凋亡。GnRH-拮抗剂通过减少BAX(一种Bcl-2家族的前凋亡蛋白)往线粒体转移,抑制排卵前卵泡凋亡;说明GnRH可能在卵巢组织中以调控因子的形式,通过Bcl-2介导的卵巢凋亡,影响卵泡发育。动物实验的卵巢活检更为直接的评价卵巢功能。几乎所有的动物实验都可以证明,应用CTX后各种卵泡细胞均存在不同程度的损伤,卵巢组织出血、坏死、纤维化明显,与正常对照组相比,卵巢及子宫湿重减轻,卵泡总数尤其是生长中卵泡和成熟卵泡显著减少(P<)。联