膦酸及相关肽化合物的设计与合成.pdf

ArBNABNRBoc2,DCMDCUDDSiDMADMAPDMFEDCHOBtHoSuIleLeuMetNBSNMMPheRGDTFATFMSATrpTosTyrZ缩写符号芳基3一硝基,4一溴甲基苯甲酸3一硝基,4一溴甲基苯甲酸为Linker的氨基树脂叔丁氧羰基2,4一二硝基苯肼二环己基碳二亚胺二氯甲烷二环己基脲二氯二甲基硅烷N,,N-’.二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐1-,本论文重点考察了它们的化学合成方法,并基于这两类化合物的特点,.设计合成了膦酸缀合肽化合物,其中包括在没有成熟的文献先例情况下,对固相mbllzov及Mannich型反应进行的初步摸索。(主要内容如下:(~)、摸索了两种双膦酸及六种苄膦酸化合物的合成方法,最终选择以。一氮基酸及芳环氨基酸为原料,利用熔融法合成2个双膦酸化合物(1,2),选择以各种取代芳香醛为原料,利用Mannich型反应及环丁砜法合成14个苄膦酸(酯)化合物(1433,4,5,6,9)。(二)、基于Boc化学利用液相肽制备方式合成了5个短肽化合物(27,29,3597,41),并利用固相肽合成中的逐步接肽法合成了3个短肽中间体。Tbs—lie-Trp—OH(27)o—tylAle—T印-OCH3(29)o—clllorophenoxyacetyl—Phe一2-0·metlloxylphenyl)一Baminopropiomcacid(35)Boc·Phe·Asp(OCH3)2(37)T0s-Phe-Tyr·OH(41)(三)、A利用EDC法和混合酸酐法直接将膦酸(酯)化合物的胺基与肽类化合物的羧基缩合,得到2个膦酸缀合肽化合物()。。。@。6JN必>N<OC2H5)2帅H3饿CO季丁裟删3+n)45?》罴删H-HZ甲苫铊瑚船名C以交联度为1%的聚苯乙烯树脂()为原料,制备了对碱敏感的溴乙酰基树脂(Bromoacetylresin),接肽后在其氨基末端以亚膦酸二乙酯为磷酰化试剂进行固相Arbuzov反应,最后再利用氨气一甲醇将缀合肽从树脂上游离出(51)。D以氨基树脂为原料制得氨解敏感的BNR载体,接肽后在其氨基末端以四丁基碘铵为催化剂进行固相Arbuzov反应,最后再利用氨气一甲醇将缀合肽从树脂上游离出(52)。E同样以氨基树脂为原料制得氨解敏感的BNR载体,再接肽,然后在其氨基末端接上碳链较长的Boc-NH.(CH,)rCOOBt,减小树脂载体的位阻效应,脱保护后在其氨基末端进行固相Mannich型反应,最后再利用氨气一甲醇为裂解试剂获得游离缀合肽产物(53)。、cH,c:。)20P-CH2——《{!:≥卜c。一ku—T,r—NH:75lt№。御删z≮>c?e哪邮酬HzN2052岫心蒜等≯孙?z53本论文共设计合成了53个化合物,其中目标化合物有27个,另外26个化合物为中间体。针对游离膦酸化合物的水溶性特点,在与小肽缀合时只能选择可以用于水溶性介质的EDC为缩合剂,当以脂溶性的膦酸酯化合物与小肽缀合时可以选用其它种类的缩合剂。本论文还对于固相Arbuzov反应及固相Mannich型反应进行了初步探索。相形之下,固相Arbuzov反应受树脂位阻效应的影响较小,而固相Mannich型反应需要在距离树脂载体较远的末端进行反应。,:(一),pounds(1,2)wereobtainedbyheatingtheaminoacid,phosphorousacidandphosphoro