茋类化合物的设计、合成及其活性研究.pdf

大连理工大学
博士学位论文
茋类化合物的设计、合成及其活性研究
姓名:李悦青
申请学位级别:博士
专业:应用化学
指导教师:赵伟杰;赵德丰
20060426
要摘缦妇⒉《尽⒐夥涞时进行特殊免疫应答所产生的,由于其多样化的生理活性,替代母核的一个苯环,考察分子中引入氮原子对活性的影响:二,改变母核上的取代基基于砑杓频个分子与孀B济傅姆呛塑账峤岷衔坏憬卸越计算,筛选出个候选分子。依据一致性打分评价及小分子与蛋白活性腔结合构象的自然界中存在的芪类化合物,被称为植物抗毒素,是植物免疫系统在受到外界侵害一直备受关注。本论文力图探讨芪类化合物是否对动物体具有类似其在植物体中的免疫功能,以代表性的天然芪类化合物白藜芦醇,,腔环匆,二苯乙烯Q芯砍龇⒌悖蟹肿由杓啤⑿槟馍秆⒒钚云兰酆凸剐Ч叵捣治觥分析芪类化合物的二苯乙烯母核结构,从两个方面进行了分子设计。一,以吡啶环类型及取代位点,考察取代基在构效关系中的影响规律。设计了—从蚆反应为核心的反应路线,合成了个芪类化合物,其中个化合物未见文献报道。发现化合物蚏在/的浓度下能完全抑制非典型肺炎冠状病毒,二者在甇/浓度下无细胞毒作用。分析,优选出龌衔锝锌笻活性实验,全部显示抑制作用。其中龌ㄎ锝行重复试验,分别在./¨疞、.疞、“疞浓度下,对病毒的抑制率高于%。为了考察羟基衍生物的抗氧化活性,应用法对个芪类化合物进行自由基清除能力评价。一二羟基取代芪衍生物显示出较强的自由基清除能力,龇堑T榆窝生物的最大紫外吸收波长与自由基清除能力之间呈线性相关性。由鲅苌锕菇ㄐ槟庑》肿涌猓擞蒙虾R┪锼囊┪锇斜晟秆∑教ǎ诟范围搜寻该类化合物的抗病毒靶标。筛选结果:龇肿佣訦的蛋白酶显示抑制作用,其中个分子也包含在个抑制孀B济傅暮蜓》肿又校允境龆园滩《的双靶向作用;个分子与胸苷酸合成酶结合,提示胸苷酸合成酶是部分芪类化合物抗肿瘤的潜在靶标;个分子显示对流感病毒有抑制作用。药物靶标的虚拟筛选结果为合成及活性研究提供了依据。关键词:芪类化合物;化学合成;虚拟筛选;抗病毒;抗氧化大连理工大学博士学位论文
籺.Ⅺ甪李悦青:芪类化合物的设计、合成及其潘眭研究,,—瓵/琣...—/.瓵%.疞、/疞、/、...甀瓼.
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垄砣掌冢后帽ぃ:独创性说明作者郑重声明:本博士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果,也不包含为获得大连理工大学或者其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。作者签名:
作者签名:二鐾蜻亳仁大连理工大学学位论文版权使用授权书规定”,同意大连理工大学保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅。本人授权大连理工大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,也可采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论本学位论文作者及指导教师完全了解“大连理工大学硕士、博士学位论文版权使用文。导师签名:大连理工大学博士研究生学位论文
髀概述芪类化合物的生理活性苠类化合物是具有二苯乙烯母核的一类化合物的总称。天然芪类化合物来自苯丙酸煳煜┗位羧基。天然苠类化合物也会形成二聚体、三聚体或更被发现“<却嬖谟谵悸ā⒋蠡啤⒒⒄取⑹孜诘戎胁菀┲校泊嬖谟谄咸选⒒ㄉ⑸i腗为痬苌具有更强的抗真菌活性,对青霉菌的类合成途径,以稳定的反式异构体为主,羟基为主要取代基,羟基的数目和位置富于变化,羟基也会被甲基、甲氧基或糖苷取代,取代位点以位为主。少数天然芪类化合物含有换大的聚合物⋯。白藜芦醇是天然芪类化合物的代表,目前至少在个科纾恨た啤合科、松科、桃金娘科、山毛榉科、豆科、桑科、葡萄科等鍪舻种参镏等食物中,具有抗菌、抗氧化、降血脂、抗血栓、抗肿瘤、杀虫等诸多生理活性T天然芪类化合物的启发下,采用化学方法合成苠类化合物,进行活性研究,以改善天然结构的活性,寻找该类化合物的新的作用位点并探讨作用机制。.刮⑸锘钚芪类化合物中,白藜芦醇捌浼谆、赤松素及其甲基醚、蝶芪等植物抗毒素均有抗菌活性。取从中提取的哂杏氚邹悸ù枷嗟钡目咕钚裕郧嗝咕/,毒性比母体小。化学合成的含有吡啶环的芪类化合物也具有抗微生物活性“’⋯。,对黄连素和处方抗生素均有增效作用”等。昵氚邹悸ù技捌淞姿嵫窝苌锒越鹕咸亚蚓⒋蟪Ω司臀⑸锞哂幸制作用的专利。等”⑾职邹悸ù荚趇豨/浓度下可以杀灭对人类有传染性的致病菌。大连理工大学博士学位论文
。毡《等“”合成了一系列多羟基芪类化合物,对犬弓蛔虫二期幼虫进行的杀线虫一