手性药物及其不对称催化合成.doc

手性药物及其不对称催化合成摘要:本文介绍了手性及发展手性药物的重要性;叙述了手性药物的合成方法,并且结合实例对化学不对称催化技术合成手性药物作简要概述,包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称环丙烷化、不对称催化羰基还原、不对称催化羰基合成等;对不对称催化反应在手性药物合成中存在的问题,展望了其发展方向。。手性是指与碳原子相连的4个原子或基团以两种形式形成空间排列不同结构不同的对映体,互成镜像,彼此对称而不重合。就像人的左手和右手相互不能叠合,彼此是实物和镜像的关系,这种关系在化学中称为“对映关系”,具有对映关系的两个物体互为“对映体”。作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的,如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型,糖为D-构型,DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质(如酶和细胞表面的受体)一般也都具有手性,在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。因此,手性在生命过程中发挥着独特的功能。在人和其他生物体系的复杂手性环境中,手性分子的精确识别有可能导致手性体系产生宏观的物理与化学性质的变化以及生理反应,手性药物就是最为典型的例子[1-2]。当手性药物分子作用于生物体时,不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的,甚至是截然相反的,结果表现为截然不同的药理和毒理作用。手性药物按其作用可分为3类:(l)异构体具有相似的药理性质,如异丙嗪(Promethazine)的2个异构体具有相同的抗组织胺的活性;(2)异构体中一个有药理活性,另一个则没有,如抗炎镇痛药茶普生(Naproxen),(S)一异构体的疗效为(R)一异构体的28倍,后者可认为没有活性;(3)异构体具有完全不同的药理作用,一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件,孕妇因服用酞胺呱陡酮(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现,反应停药物包含的两种不同构型的光学异构体中,只有(R)-异构体起到了镇静的作用,而(S)-异构体则有致畸作用。还有化疗中用作β-受体阻断药的普蔡洛尔,S-构型异构体比R-异构体的活性高98倍。其它一些手性药物的另一异构体表现有不良作用的例子见表1。大量的事实和惨痛的教训使人们认识到,对于手性药物,必须对它们的立体异构体进行分别考察,了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。因此,如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题,同时也是化学家面临的巨大挑战。由于手性药物市场前景看好,巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我尚有较大差距。[4-5],应用较为普遍的有以下三种:(1)从天然产物中提取,主要是在动植物体中提取某些重要手性物质,如从奎宁皮树中提取治疗疟疾的药物奎宁,从紫杉树树皮中提取具有抗癌作用的紫杉醇,利用乳酸合成(R)-苯氧基丙酸类除草剂。(2)外消旋体拆分法,通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。主要包括机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法,其中化学拆分法师目前最常用和最基本的有效方法。但由