鼠单克隆抗体人源化.doc

鼠单克隆抗体人源化细胞与分子免疫学杂志1997;13(1):68-72JournalofCellularandMolecularImmunology鼠单克隆抗体人源化袁清安俞炜源黄翠芬(军事医学科学院生物工程研究所,北京100071)提要鼠源性单克隆抗体应用于临床由于HAMA反应的存在而受到阻碍。以CDR移植为核心,以同源分析及分子模建为辅助设计的人源化方案,已成为克服HAMA反应的主要手段。关键词人源化CDR移植分子模建HAMA单克隆抗体抗体是免疫系统中最重要的分子,在临床上有极大的应用价值。其立体结构组成与功能关系表明,不同的结构模块(CH1、CH2、CH3、VL、VH)在空间和折叠上相对独立,对应着不同的功能。抗体的效应功能由Fc引发,特异性和高亲和性由Fv决定。大量的抗体一级结构序列和越来越多的抗体立体结构数据分析表明,Fv在空间结构上十分保守,但人、鼠间有差异的框架区(FR)、空间构象及序列各由有差别的6个互补决定区(CDR)组成。CDR上有直接的抗原接触位点,FR是Fv最主要的抗原性决定区,是引起人抗鼠抗体(HAMA)反应的主要部分,在异种间可引起抗个体型抗体。1鼠源单克隆抗体的临床应用与问题以细胞融合为基础的鼠杂交瘤技术的发展,使得人们能够大量获取高亲和性和强特异性的鼠单克隆抗体(McAb),它们在临床上有多方面的潜在应用[1]。,消除了病原体的致病能力:仅仅是Fab与抗原的结合,足以中和很多***与病毒的毒力;Fc与相应受体结合,在内的诸多效应功能。,对确诊及手术有很大帮助,已用于心血管、原发癌及转移癌等疾病的定位诊断。,双特异性的抗体将效应细胞表面的信号转导分子和病变细胞表面的抗原分子交联,便可活化效应细胞,使之发挥免疫功能;在免疫抑制方面,抗受体抗体可封闭受体,阻断效应细胞活化的路径。因受体分子的分布而引起普遍性的或选择性的免疫抑制,在移植排斥和自身免疫等疾病的治疗上有广阔的前景。,将效应细胞(如Tc)和免疫活化因子(如IL-2)富集于肿瘤组织周围,发挥它们的杀伤作用;小分子抗体导向的免疫***可渗透到实体肿瘤中,对癌细胞进行有效杀伤;自分泌生长型的肿瘤可用抗生长因子抗体或抗受体抗体进行竞争抑制,减缓肿瘤的生长。McAb在临床上还有其他方面的应用,有待于进一步的开发。其中很有意义的是血栓病的治疗。将抗血小板抗体或抗纤维蛋白抗体与溶栓活性分子偶联或融合,作成用量少、见效快的新型溶栓导向药物,已有多种应用于临床试验。不幸的是McAb应用于人体存在着严重的缺陷[2]:血清中半寿期短;仅有部分不同亚类的抗体能引发效应功能;最大的障碍是诱发HAMA反应。McAb诱导的内源性抗体基本上可分两类[1]:抗个体型(anti-idiotype)和抗同种型(anti-isotype)。前者通过中和抗原结合位点而消除了McAb的能力;后者除了加速McAb的清除外,还会在诊断时引起假阳性,还可能引起过敏性休克。除非这些问题被解决,大剂量及多次给病人使用McAb是不可能的。目前克服这一困难的首选途径是鼠McAb的人源化。2鼠McAb人源化的原则和策略使用人源抗体或人源化抗体是克服HA