含磷杂环化合物的合成及其生物活性的研究.pdf

摘要摘要含磷杂环化合物由于普遍存在于生物体内、可用于医药合成、农业生产、化学试剂、以及各种工业用途而一直受到人们的广泛关注。具有生物活性的含磷杂环化合物正被人们广泛的合成出来。本文在全面阐述和总结近年来含磷杂环化合物最新合成研究进展的基础上,设计合成了分子内同时具有较好生物活性的杂环和磷组分两个活性片断的新型含磷杂环化合物。(1)合成了环磷酰基取代的硫代氨基脲、嗯二唑啉、噻二唑、噻唑类化合物。首先,立体选择性的合成了单一反式结构环磷酰基取代的硫代氨基脲类化合物,并对其空间立体构型稳定性进行了研究。而后,我们首次成功使用硝酸银试剂促进了上面得到的硫代氨基脲产品一锅脱硫、区域选择性环化,得到了单一的唔二唑啉类化合物;该方法条件温和,产率较高,而且在反应过程中磷原子的立体构型保持反式不变,产物的结构及空间立体构型得到了单晶确证。我们还成功得到了其顺式异构体产物,单晶数据及顺反式异构体的核磁谱图充分证明了如下规律:当2位磷原子的取代基处于反式,相对于顺式异构体磷谱出现在高场。我们还使用固体光气促进了硫代氨基脲产品环化,合成了新型环磷酰基取代的噻二唑类化合物。以上反应都是先立体选择性的合成六元环磷酸酯片断再将其与杂环对接,我们也成功的在已有噻唑环上,通过一锅多步反应方便的合成了环磷酰基取代的噻唑类化合物。(2)通过方便、温和的路线合成了卜环磷酰基一4一亚甲基取代硫代氨基脲类化合物,在2一氧一1,3,2一二氧磷杂环己烷的2位引入具有较好生物活性的苯基及杂环醛、酮取代的硫代氨基脲腙官能团,反应产率高,且立体保持地生成反式异构体产物。并证明了部分化合物的谱图非单一化是由于同时存在酮式和烯醇式两种形式的缘故,以含三氟乙酸的重水为溶剂培养得到了产物单晶,证明加入三氟乙酸后产物表现为单一的酮式,谱图转换为单一谱图。此外,还对该产物的环化反应进行了研究。(3)实现了巴比妥酸、醛、亚磷酸三苯酯三组分一锅偶联反应,反应通过knoevenagel缩合及P-Michael加成两步生成了三组分的偶联产物:(N一羟基)巴比妥酸磷酸衍生物。这一反应实现了Michael受体合成及P-Michael加成反摘要应一锅化。反应的酸性条件避免了亚磷酸三苯酯与醛生成a一羟基膦酸酯的竞争反应,反应操作简单、产率高,为制备新的C-P键提供了一条方便可行路线。(4)通过KF促进,实现了胺、二硫化碳、a一溴代膦酸酯三组分偶联反应;该方法操作简便、反应时间短、产率高,为d一(氨基二硫代甲酸酯基)膦酸酯类化合物的合成提供了一条新的有效路线。此外,对a—oH膦酸酯,这一重要有机中间体的合成方法进行了优化。采用微波辐射,在无溶剂的条件下较高产率得到目标产物,该方法绿色环保,反应时间短。对杂环醛、酮底物进行了系统的研究,探讨了杂环醛、酮底物及亚磷酸酯空间位阻对反应的影响。最后,对所合成化合物作了抗癌活性实验,得到大量抑制各种类型癌细胞生长的数据,从中筛选出了对某一特定癌细胞有一定抑制作用的化合物。关键词:含磷杂环化合物、合成、一锅、环化、偶联、抗癌活性AbstractAbstractHeterocyclicphosphorus—containingderivativescontinuetoreceivewidespreadattentionduetotheirubiquityinbiologicalsystemsandtheirpotentialtoserveasnovelpharmaceutical,,,allextensivelystudiedsix—memberedP-heterocyclethatcontinuestobeavaluabletherapeuticagentinthetreatmentofcancer;,HeterocyclicPhosphorus—ContainingDerivatives,,herbic