贝特与他汀合用研究.doc

贝特与他汀合用研究.doc1=他汀类和贝特类药物的作用机理和不良反应1・1=他汀类药物他汀类药物能选择性抑制胆固醇合成过程屮的关键酶一一HMGCoA还原酶,后者催化HMGCoA转化为胆固醇前体一一甲瓮戊酸,从而减少甲疑戊酸的产生,降低胆固醇和ApoB的含量丿继而使肝脏LDL-C受体活性上调,增加对血浆中LDL-C的清除,是目前降LDL-C作用最强的降脂药。他汀类药物导致的肌病,其发生机制尚不明确,可能包括下列因素:①他汀类阻断了合成辅酶Q的中间产物一一法基尼焦磷酸(farnesylpyrophosphate)的产生'而辅酶Q参与线粒体氧化磷酸化的电子传递,辅酶Q代谢降低引起肌细胞病变;②他汀类与细胞色素P450系统的交互作用可能与肌病有关,已知当他汀类与其他经细胞色素P450尤其是CYP3A4同工酶代谢的约物如环抱素、大环内酯类抗生素某些抗真菌药和烟酸类合用时可增加肌肉毒性。=贝特类药物贝特类药物町以显著降低TGo这类药物主要是通过抑制腺节酸环化酶使脂肪细胞内CAMP含量减少,抑制脂肪组织水解,使血浆中游离脂肪酸含量减少厂导致肝脏VLDL合成和分泌减少。同时可增强脂蛋白酯酶活性,加速VLDL和TG的分解代谢。此外它还可抑制肝脏合成胆固醇,增加胆固醇自肠道排泄「这样可使血浆VLDL・C、TG、LDL-C及TC减少。贝特类还可激活过氧化物酶体增殖体激活型受体,增加ApoAl和HDL的合成。1・3=肌病产生的机理现在已经知道,贝特类能加重他汀类引起肌病的危险,最初怀疑是贝特类影响CYP3A4酶造成的,后来发现,他汀类如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等主要由肝细胞CYP3A4代谢,但贝特类并不抑制P450系统。而新近研究表明,葡萄糖醛酸化是他汀类清除的另一重要途径,而贝特类能抑制他汀葡萄糖醛酸化作用。2=他汀类和贝特类的临床应用情况一般来说,降脂干预的首要H标是将LDL--C未达标时,首选他汀类药物;尽管TNB和代谢综合征的血脂异常特征表现为TG和小LDL颗粒升高,HDL-C降低/旦多数患者的LDL-C未达标「仍应选用他汀类药物;而当LDL-C已在目标水平以下,HDL-C水平降低时,应选用吉非罗齐等贝特类药物。对于混合型血脂异常/吏用他汀不能满意降脂时,可联合使用合理剂量的贝特类药物。对于LDL-C>190mg/dl的家族性高胆固醇血症,应选择他汀与其它降脂药物联合使用。3=他汀类与贝特类联合用药的安全性和有效性Pauciullo等对***伐他汀(40mg/d)单用和联合苯扎贝特(400mg/d)治疗混合性高脂血症的安全性和有效性进行了研究,发现***伐他汀与苯扎贝特联合治疗优于任何一种单药的治疗效果,可使LDL-C下降24%,TG下降38%,HDL-C升高22%,而且具有良好的安全性和耐受性。Elien等评估了长期使用非诺贝特和他汀类治疗高TG和LDL的高脂血症的远期疗效和安全性。对80名纳入患者的治疗前后进行了比较,先单用普伐他汀20mgqd或辛伐他汀10mgqd(共39例).或非诺贝特300mgqd(共41例),在随后的2年联合用药研究畀台疗前测定空腹生化指标,然后服用非诺贝特300mgqd或微粉化的非诺贝特200mgqd,与普伐他汀20mgqd(63例)或辛伐他汀10mgqd(17例)合用。结果发现,非诺贝特联合小剂量普伐他汀或辛伐他汀治疗