表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗.doc

表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗.doc表皮生长因子受体及其信号转导通路与中西药肿瘤靶向治疗【关键词】抗肿瘤药[关键词]受体,表皮生长因子;信号转导;抗肿瘤药EpidermalgrowthfactorreceptoranditssignaltransductionpathwayintumortargetingtherapywithChineseandWesternmedicinesKEYWORDSreceptor,epidermalgrowthfactor;signaltransduction;antineoplasticagents表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)属于I型受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK),是原癌基因ErbBl(HERD的表达产物。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上,其信号可介导细胞的生长、增殖、分化、黏附、移动等生命现象[1,2]o研究表明,包括非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌等在内的多数肿瘤上皮可高表达EGFR,常与肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑、放化疗抵抗密切相关。EGFR已成为肿瘤治疗的重要靶点[3]o1EGFR信号转导EGFR家族成员包括EGFR(即ErbBl/HERlErbB2/HER2>ErbB3/HER3和ErbB4/HER4o它们的结构相似:(1)细胞外配体结合区,呈现配体特异性;(2)疏水跨膜锚着区,有高度同源性;(3)膜内区,具有酪氨酸激酶活性,可以使自身磷酸化。当EGFR与其配体结合后,将优先与HER2形成异源二聚体,也可与另一EGFR形成同源二聚体,但与HER2的异二聚体功能较强[4]o受体二聚化后,激活胞内的酪氨酸激酶,结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化,与下游含有SH2和PTB区域的信号分子(如PLCy、grb2、Cbl、she等)结合,启动一系列级联反应,将信号进一步传到核内。在EGFR的信号转导通路中,经典的主要有两条。一是有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)途径:配体-EGFR一接头蛋白(Grb2等)一S0S(ras的鸟甘酸交换因子)一ras蛋白->raf(MAPKkinasekinase,MAPKKK)-*MEK(MAPKkinase,MAPKK)fMAPK,最后经cjun、cfos传到核内,激活核内激活蛋白1(activatorproteinl,API);二是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PT3K)途径:配体->EGFR->PT3K->蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)—kB抑制蛋白激酶(inhibitorkappaBproteinkinase,TKK),使kB抑制蛋白(inhibitorkappaBprotein,IkB)磷酸化后导致核因子kB(nuclearfactorkappaB,NFkB)移位至核内。API、NFkB是重要的转录因子,这种信号转导的级联反应最终引起核内DNA合成、转化,从而影响细胞的增殖、分化及播散。2EGFR抑制剂近年来大量的基础和临床研究表明,针对EGFR的信号转导进行干预,抑制EGFR的活性,就能逆转肿瘤的恶性表型,抑制肿瘤的进展[5]。目前最有前景的EGFR抑制剂主要有两类:一是EGFR单克隆抗体(monoclonalantibody,MAb),主要作用在EGFR的胞外区,竞争性抑制配体与EGFR结合,阻止EGFR活化;二是可特异性抑制EGFR激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKT),能直接作用于EGFR胞内区的酪氨酸激酶区域,干扰ATP的结合,抑制自身磷酸化,从而阻断EGFR通路的信号转导,另外TKI具有可口服给药,直接进入细胞内抑制靶酶等优点,因而倍受关注。(225)和ABXEGF[6]Ocetuximab是一种人鼠嵌合型IgGl抗体,其抗瘤机制包括抑制细胞周期进程、促进凋亡、抗血管生成以及抗体依赖的细胞毒作用(antibodydependentcel[mediatedcytotoxicity,)等。II期临床试验显示cetuximab与顺伯+长春瑞滨联合,作为一线药物治疗晚期NSCLC能起到协同作用,并能增进化疗药物的活力[7];另外在与F0LF0X4方案合用一线治疗转移性结直肠癌过程中也证明是有效和安全的[8,9]。最近cetuximab联合高剂量放射治疗进展期鳞状细胞癌III期临床试验表明,此疗法能延长患者整体生存时间