多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展.doc

多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展.doc多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展徐世英李荣邓小利(泸州市人民医院药剂科四川泸州646000)【摘要】乳腺恶性肿瘤对化疗药物产牛耐药性是困扰乳腺癌治疗的难题,影响了化疗的效果,故研究清楚化疗药物多药耐药的产牛机制,从而采取相应措施逆转多药耐药的现状已经迫在眉睫。木文就国内外最新进展作以下综述。【关键词】乳腺癌多药耐药化疗分子机制【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号]2095-1752(2012)07-0348-02据统计,全世界每年有一百多万女性发生乳腺癌,其中近一半患者死亡,并J4发病率逐年递增。肿瘤细胞在药物诱导下,对结构和功能不相关的药物耐药,即多药耐药(MDR)现象。1ATP结合盒膜转运蛋白家族与MDRMDR包括几种转运蛋白:P-糖蛋白(P・gp)、多药耐药相关蛋白(MRP1〜7)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2),这些蛋白均属于ATP结合盒(ABC)膜转运蛋白超家族,作为药物排出泵,可以导致胞内的细胞毒药物浓度降低,使肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产牛耐药。P-gp的高表达与多药耐药的机制自从1976年Juliano等在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现P・gp以来,人们对P-gp的研究越来越深入oP-gp由人类MDR基因家族中与耐药有关的MDR1基因编码,在MDR细胞株中高表达⑴,P-gp能将细胞内的化疗药物泵出胞外,降低细胞内的有效药物浓度而产牛耐药。研究显示,几乎所有的人类乳腺癌肿瘤细胞均有不同程度的MDR/P-gp的表达,那些对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的P-gp基因表达⑵。在P・gp表达于将近40%的乳腺癌患者身上,经受过化疗的患者P-[3],因此,P-gp高表达和耐药有很大的关系。(BCRP/ABCG2)机制1998年,美国学者报道了从人胎盘组织和耐米托蔥醍的人结肠癌细胞S1-M1-80中克隆出BCRP基因,为乳腺癌耐药细胞系中一种新的肿瘤耐药相关蛋白,因而BCRP又分别被称为ABCP(PlacentaspecificATP-bindingcassettetransporter)和MXR(Mitoxantroneresistancetransporter)-MRPoBRCP可能是肿瘤干细胞的标志物,可以保护低氧状态下的细胞。最新研究发现,通过反转录酶的链式反应,MRP1表达于所有乳腺癌患者身上以及近一半的正常乳腺组织中⑷;使用Southern和Northern印迹方法发现,BCRP可在大多数实体瘤细胞膜表面表达,且肿瘤血管的表达强度比同一切片的肿瘤细胞要高[5]。(cytochromeSP450,CYP450)是人体中重要的代谢酶类之一,具有高频率的遗传变异性,其中的3个基因家族CYP1〜3与肿瘤药物代谢密切相关[6]。人体内谷胱甘肽・S・转移酶(GSTs)与亲脂性细胞毒性药物结合,增加其水溶性,促进药物外排,从而降低药物对肿瘤细胞的作用,尤以GSTs-100分布最广泛、含量最丰富,因此调节其活性可以影响这些药物的耐药性[8]。抗肿瘤药物通过MAPK激酶通道,特别是C・Jun氨基末端激K(C-JunN-terminalkinase,JNK)和P38[9]诱导肿瘤细胞凋亡,GST直接与J