放射抵抗与化疗耐药相互关系的研究进展.doc

放射抵抗与化疗耐药相互关系的研究进展.doc放射抵抗与化疗耐药相互关系的研究进展【关键词】放射抵抗;化学疗法;抗药性,肿瘤;综述目前,放化疗综合治疗在临床上应用越来越多。对肿瘤采用合理的、有计划的放化疗综合治疗,提高肿瘤局部控制率及预防和消除转移,从而提高病人的长期生存率是肿瘤治疗亟待解决的难题。放化疗综合治疗可采取序贯放化疗、交替放化疗和同步放化疗筹多种形式,其中序贯法比较常用。目前,临床序贯治疗的观点不一,有些观点认为应先放疗后化疗,因为放疗可以减低肿瘤负荷降低耐药细胞的比例,降低耐药机会。有些观点认为先化疗后放疗,放疗使血液供应减少,导致化疗敏感性下降。影响放化疗序贯治疗疗效的因素很多,多药耐药与放射抗拒是其中重要的因索之一。放疗后能否产生耐药性,化疗之后放疗敏感性是否改变,是决定放化疗序贯方式的重要因索之一,是影响治疗疗效和提高病人生存质量的难点和热点问题之一。而目前关于放射抗拒与化疗耐药性的关系的文献不多,意见也不一致。本文就放射抵抗与化疗耐药相互关系的研究进展综述如下。1化疗耐药的机制影响化疗效果进一步提高的因素很多,其中耐药性是影响疗效的最重要因索之一。肿瘤细胞耐药分为内在性(未接触药物时原已存在的)和获得性(接触药物示产生的)两大类。近年发现在培养中接触某种化疗药物而产生的细胞株,对其他结构物上无关且作用机制不同的药物也产生耐药,这种广谱耐药现象称为“多药耐药性(MDR)”。化疗耐药相关因索主要有以下几种[1 2]。①特殊的膜糖蛋白的增加,细胞排出药物增多。如P糖蛋白(PgP)>多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白(LRP)和乳癌耐药蛋白。②细胞解毒系统活性增强。如谷胱甘肽S转移(GST)活性增强,金属硫蛋白(MT)增加。③药物作用靶点减少。如药物作用靶分子D7A拓扑异构酶II活性降低或含量减少。④细胞损伤后自我修复能力增强。如参与核昔酸切除修复途径核甘酸切除修复的DNA切除修复交叉互补基因1表达增加,修复DNA的碱基错配修复缺陷。⑤癌细胞凋亡调节机制改变。如P53基因突变、bcl2基因过表达,凋亡抑制因子Survivin的表达。另外,信号传导中有关因子介导的耐药,如蛋白激酶C下调、PI3K/Akt活性增强、NFkB活化等。2放射抵抗机制目前对肿瘤多药抗性的发生机制已有较深刻的认识,相比之下对肿瘤放射抵抗的机制至今知之甚少,缺乏深入和全面的认识。肿瘤的放射敏感性是多因素决定的。临床放射生物学的研究,提出了在临床放射治疗过程中经常应用的四个生物学因素:亚致死损伤和潜在致死损伤与修复、细胞再增殖、细胞周期再分布和再氧合(简称4R)。另外不同的细胞亚群间还存在内在敏感性的差异,其中DNA损伤与修复过程和细胞凋亡起主要作用,前者还包括基因点突变和DNA双链断裂。具体影响因素有以下几种:癌基因,如ras家族、cinyc家族;抑癌基因如p53基因;协同基因包括D7A损伤及修复一系列基因;细胞凋亡相关的蛋白、酶及基因;细胞周期信号转导通路如酪氨酸激酶受体筹。。SLIVA等[3]研究LRP在头颈部鳞癌放射治疗中与预后的关系,结果显示,LRP升高在全组屮与局部复发相关,在舌癌亚组屮与预后显著相关,而在扁桃体亚组中,与预后无关。CHORNA等[4]〜4・5Gy