新药研发基本流程.doc

新药研发基本流程概述近年来,由于国家政策的支持,我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业,医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新,从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加,有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物(如阿司匹林,***),还包括多肽、蛋白质和抗体,(寡)核苷酸,小分子—抗体复合物,还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例,就新药()研发从无到有,到最后上市的基本流程做一个概述。新药的发现(DrugDiscovery)药物作用靶点(target)以及生物标记(biomarker)的选择与确认早期人们对药物作用靶标认识有限,往往只知道有效,但不知如何起效。比如,百年来,人们知道阿司匹林(aspirin)具有解热、消炎、止痛、抗血栓,甚至抗癌作用。直到1971年,《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成,并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展,以及人类基因图谱的建立,让人类对疾病的机理了解更加准确,为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。先导化合物(pound)的确定一旦选定了药物作用的靶标,药物化学家(medicinalchemist)首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物(动物、植物、海洋生物);也可以是根据靶标的空间结构,计算机模拟设计、合成的化合物;还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如,某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发,以他们的化合物作为先导,希望设计出更优秀的化合物。构效关系的研究与活性化合物的筛选围绕先导化合物,设计并合成大量新化合物,通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析,进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰,以期得到活性更好的化合物。候选药物(candidate)的选定通过构效关系研究,几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物,一般就选作为候选药物,进入开发。此时,从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。临床前研究(Pre-clinictoxicologystudies)候选药物确定后,新药研发就进入开发阶段(development),药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究,向药监部门提交“实验用新药”(investigationalnewdrug,IND)申请。新药开发需要多学科的协作,比如合成工艺(processchemistry),毒理学,药理学,药代动力学,制剂,等等各学科的协作,另外,所有专业都需要分析化学的支持。化学、制造和控制(ChemicalManufactureandControl,CMC)新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发(ProcessR&D),这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究(100—1000g),要求是越快越好,成本不是主要考虑因素。因此,只要药化路线能够实现毒理批合成,工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进,工艺部门会根据需要设计全新合成路线,开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求;同理,制剂部门首先也会以最简单的形式给药,完成毒理研究,然后不断完成处方工艺研究,开发出商业化的制剂工艺。药代动力学(ics,PK)了解药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME),这些数据可以指导临床研究以何种形式给药(口服、吸入、针剂),给药频率与剂量。安全性药理(SafetyPharmacology)证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性,同时评估药物对疗效以外的作用,比如可能的副作用,尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。毒理研究(Toxicology)毒理研究种类较多,包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效,尤其是对一些抗癌药,有些耗时费钱的毒理实验(如致癌性、生殖毒性)是可容許在临床试验阶段再进行。制剂开发制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发,所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可,目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进,给药方式和处方研究就越来越全面。比如,有的药胃肠吸收很差,就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性,就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好,也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些内容都统称为临床前研究,是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开,而是一个