羟乙基淀粉-CDE意见.doc

羟乙基淀粉-CDE意见.doc标题:轻乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题(一)一一立题方面的问题作者:审评四部审评八室部门:审评四部正文内容:疑乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂,临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。目前,国内外临床上常用的血浆扩容剂有超乙基淀粉、右旋糖酹、明胶、白蛋白等。由于轻乙基淀粉是由淀粉水解并经轻乙基化制得,其结构和糖原相似,胶体特征与人血蛋白相似,过敏发生率低,无血液制品的病毒感染的威胁,治疗费用又较低,日益受到临床的欢迎。軽乙基淀粉的生物效应主要取决于三个方面:分子量、轻乙基化程度(摩尔取代度)和轻乙基化的部位(C2/C6比)。分子量大小关系到扩容强度和扩容效果,分子量高则扩容作用强,不易从肾脏排出,在血内存留时间长,扩容时间较持久;分子量低则扩容强度小,扩容时间较短暂,但改善微循环的作用较强。径乙基取代度高低决定体内停留吋间,高取代度半衰期长,低取代度半衰期短。C2/C6比决定疑乙基淀粉代谢的快慢,C2/C6比越高,代谢越慢。径乙基淀粉系列产品的发展,是通过合理调整分子量、疑乙基取代度和C2/C6比这三个参数,以获得有更佳临床效果的产品。轻乙基淀粉制剂至今已经经历了三代产品:以径乙基淀粉40/羟乙基淀粉20(706代血浆/低分子量706代血浆)为代表的第一代;以拜乙基淀粉200/;以疑乙基淀粉130/。三代产品主要参数如下:轻乙基淀粉20疑乙基淀粉40耗乙基淀粉200/,00040,000200,000130,(-)(-)(-)(-)C2/C6比——>>&0浓度6%6%6%,10%6%适应症改善微循环扩容、改善微循环扩容扩容扩容效力—50%100%100〜130%时效—lh4h4-8h半衰期>20天>20天3-4h4h变态反应高低低血液抑制凝血抑制凝血稀释稀释通过查阅文献并与临床专家讨论,我们了解到,轻乙基淀粉40/羟乙基淀粉20作为较早期的血浆代用品,与后来出现的疑乙基淀粉200/,有着诸多的劣势:1・半衰期很长。烧伤等患者在应用后,药物在组织间隙存留吋间长,组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在,导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等;大量使用易造成肾功能损害;变态反应发生率较高;抑制凝血功能等。以上一系列的不良反应将进一步导致治疗困难,而其扩容能力和扩容维持时间也明显不如当前主流药物。在早年血源较为充足,又无更好产品的情况下,軽乙基淀粉40/轻乙基淀粉20制剂在临床上发挥了代血浆的作用。但目前由于临床治疗模式的变化,血制品的使用受到限制,血浆代用品的用量增大,而需要使用血浆代用品的患者多为急危重症患者,患者对血浆代用品安全性有效性的耍求进一步提高,而不同产品安全有效性的差异,可能会给急危重症患者临床治疗结局带来显著的差异。在当前已有更为安全有效的产品的情况F,径乙基淀粉40/径乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。以上仅为结合审评工作对軽乙基淀粉系列产品研究中立题依据方面的问题的讨论,欢迎进行交流。标题:拜乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题(二)一释乙基淀粉200/:审评四部审评八室部门:审评四部正文内容:口前有多家研究机构和生产企业研究仿制疑乙基淀粉200/,下面就这两个产品在研究过程中需要关注的问题与研制单位进行交流。一、轻乙基淀粉200/、制备工艺轻乙基淀粉200/,经过水解、轻乙基化、精制制得。起始原料的控制、水解过程的控制、瓮乙基化过程的控制、精制过程的控制是制备工艺过程控制的关键点。起始原料的控制:因为所用的支链玉米淀粉可直接影响到终产品的质量和临床应用的安全性,所以对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作,确定玉米淀粉的供应商,并尽量固定供应商。玉米淀粉的质量控制除在国家标准基础上,建议还要关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况(建议控制在95%以上),应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。水解过程的控制:文献报道的关键工艺参数包括浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等,研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。水解的目的是制备特定分子量的淀粉,所以分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。在实际工作中,为监测的简便可行,有的研究者采用特性粘数进行控制,这种情