肿瘤微环境的异质性对疗效的影响.ppt

肿瘤微环境异质性对疗效的影响肿瘤微环境异质性在健康的组织中,细胞间质在抑制肿瘤发生中发挥了重要的作用。然而在细胞向癌细胞转化的过程中微环境发生了改变,这种改变使得癌细胞在体內更容易发育。这种微环境改变包括成纤维细胞的产生、免疫细胞的迁移和脉管系统的发育三个方面。这样微环境的不同造成了只有某一些突变下的肿瘤细胞才能良好的生存,这也就进一步造成了肿瘤的异质性。微环境异质性的起源与影响——一成纤维细胞成纤维细胞位于细胞间质,维持组织的框架结构。成纤维细胞可以转化为癌相关成纤维细胞(CAF)。癌相关成纤维细胞增殖更快、细胞分泌增多,可以显著的促进癌症发生。细胞分泌出的蛋白水解酶可以导致组织的重塑;促血管生成因子可以导致新血管形成、细胞外基质沉积。微环境异质性的起源与影响——-脉管系统肿瘤的脉管系统是一个动态系统,部分由原有的脉管分化而来,部分重新形成。由于脉管系统具有组织特异性,在肿瘤中的脉管系统依然保持一定原有组织的特性。由于血管分布不均匀、组织混乱,肿瘤组织内部的压力经常变化,部分组织甚至处于缺氧或者营养不良状态。微环境异质性的起源与影响——-脉管系统肿瘤组织内的血管密度不均匀使得肿瘤內的异质性增加,使得不同部分组织进行药物治疗收到的效果不同。在许多癌症(如结直肠癌、肺癌、乳腺癌等)中微血管密度可以成为一项重要的预评估治疗效果的数据。微环境异质性的起源与影响——-免疫细胞免疫系统可以识别并抑制肿瘤组织生长,不论是先天性免疫还是适应性免疫都有预防肿瘤发生的作用,但是免疫抑制机制可以阻断这一过程。在肿瘤环境中免疫细胞受到CAF分泌物、脉管系统分布、肿瘤细胞的影响,其产生和识別功能都与正常免疫细胞有很大不同。许多硏究表明,特殊的微环境特点(如巨噬细胞介导的免疫抑制)可以使得肿瘤治疗效果下降。此外,在一些癌症中,高含量的B细胞预示着较好的治疗效果。ImmuneCancer-assocatedfibroblastTumourcellPericyteLymphaticvesseEloadvessel肿瘤间质的抗药性——成纤维细胞早期实验表明,在损伤或者放射性条件下,成纤维细胞可以更好的支持肿瘤细胞生长。最近的研究也证实,成纤维细胞分泌的多种物质(如干细胞生长因子HGF、促血管生成血小板生长因子C)与药物抑制作用呈显著正相关,意味着它们可以使肿瘤细胞产生药物抗性。肿瘤间质的抗药性——脉管系统由于肿瘤内的脉管系统分布不均匀,导致药物难以对整个肿瘤组织发挥作用。部分化疗药物可能会诱导内皮细胞产生白细胞介素6、组织金属蛋白酶抑制剂等物质以保护肿瘤细胞。此外,血管周围的细胞对于肿瘤组织也具有一定的保护作用。肿瘤间质的抗药性——免疫细胞在抑制血管生成的疗法中,癌症相关巨噬细胞(TAMs)可以分泌出生物因子来补充损失的血管内皮生长因子(VEGF)。在放疗后,检测到前列腺癌患者血清中介导巨细胞转运的因子浓度上升,在乳腺癌患者中的研究发现,CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞和巨噬细胞都与癌症的复发生有关。