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药物合成工艺改进
及案例分析
张福利博士、博导
2010-6-2
目录
第一部分前言
第二部分工艺改进实例分析
一新反应新技术的应用
二绿色化学的要求
三抓住异常现象深入研究
四装备技术的应用
第三部分工艺改进中的辩证法
第四部分几点体会
工艺改进?
工艺改进,又叫合成药物的工艺研究,
化学制药工艺学,制程研究
•老产品的生产工艺
•新产品寻找一个较理想的技术路线和较
满意的工艺条件
•贯穿技术路线设计,实验室研究,中试
放大,试生产,生产全过程
工艺改进三大工作内容
•提高收率,降低成本
•规避专利
•有关物质符合ICH规定
指导思想“三性”
•(1)生产现实性,
•(2)经济合理性,
•(3)技术先进性。
化学合成药物的工艺研究大体
可分为
•(1)独创的合成路线和相应的工艺;
•(2)独创的工艺方法;
•(3)借鉴资料而进行较大改进
第二部分工艺改进实例分析
•一新反应新技术的应用
•二绿色化学的要求
•三抓住异常现象深入研究
•四装备技术的应用
一新反应新技术的应用
•1,动态动力学拆分
•2,包结拆分(超分子化学)
•3,还原反应
•4,氧化反应
1,动态动力学拆分
•动力学拆分:当外消旋混合物中的一种
对映异构体比另一种反应更快时,就会
发生动力学拆分现象。
•理想状况是只有一种异构体反应而另一
种不反应,结果得到50%原料+50%产物
•哈佛大学 Prof. Jacobsen
•环氧氯丙烷水解拆分近乎此理想状况
环氧氯丙烷水解拆分
OH
O O
Cl
Cl + Cl OH
• Salen-Co(III):N,N’-bis-(Salicylaldehydoethylenediamine)
H H
H H
N N
N N
Co
Co
t-Bu O O Bu-t
t-Bu O O Bu-t
OAc
OAc
Bu-t t-Bu
Bu-t t-Bu
(R,R)-Catalyst (S,S)-Catalyst