第8章 手性药物合成.ppt

第8章手性药物合成
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本章内容
手性概念
手性药物的特性
手性合成的方法
生物催化与手性合成
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手性概念
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手性(chirality)是三维物体的基本特性。如果一个物体不能与其镜像重合,该物体就称为手性物体,这两种互成镜像的形态被称为对映体。
手性分子(chiral molecules)的立体构型即为对映体结构。手性是自然界的本质属性之一,分子手性识别在研究生命活动和生命物质产生中都起着极为重要的作用。
手性概念
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手性种类
中心手性
有机分子中的碳(或其他)原子如果连有四个不同的原子(或基团),由于具有不同的空间排列形式,存在一对立体异构体,称为镜像异构体。就象左手和右手一样,看起来相似,但不能重叠,也称为有机分子的手性。
轴手性
对于四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系,当每对基团不同时,有可能是不对称的,这样的体系称之为轴手性体系。
平面手性
当分子的对称平面由于存在某些基团而受到破坏时,该分子就会有一个手性面存在,从而能产生对映体。
螺旋手性
螺旋性是手性的一个特例,其分子的形状就像螺杆或盘旋扶梯,按照螺旋的方向将构型指定为M和P。从上向下是顺时针方向定位P,逆时针为M。
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历史
早在一百多年前,巴斯德(Pasteur)发现分子不对称现象。
1848年,他借助放大镜、用镊子从外消旋酒石酸钠铵盐晶体混合物中分离出(+)-和(-)酒石酸钠铵盐两种晶体,随后的分析测试表明它们的旋光性相反。1858年,他又研究发现外消旋酒石酸铵在微生物酵母或灰绿青霉生物转化下,天然右旋光性(+)-酒石酸铵盐会逐渐被分解代谢,而非天然的(-)酒石酸铵盐被积累而纯化,该过程被称为不对称分解作用。
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命名
直接以旋光性命名
“d”或“+”表示右旋;“l”或“-”表右旋
Fisher命名
以D-型甘油醛为对照命名为“D”反之为“L”型
Cahn-Ingold-Prelog命名
以不对称原子上的基团顺序为依据,基团由大到小顺时针为“R”,逆时针为“S”
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手性药物的特性
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含手性因素的药物称为手性药物(chiral drugs)。其中只含有效对应体或者以含有效的对映体为主。
药物分子中有一个手性中心,一般就有一对对映体,有n个手性中心将产生2n个立体异构体,其中有2n-1对的对映异构体。
手性药物
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只有一种对映体有活性而另一种无显著的药理作用
如:支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol)和特布他林(Terbutaline) R-型比S-强80-200倍
两个对映体具有等同或相近量的同一药理活性
如:盖替沙星(Gatifloxacin)
两个对映体具有完全不同的生理活性
如:丙氧吩(propoxyphene) d-镇痛剂,l-止咳剂
噻吗心安(Timolol) S-b阻断剂,R-治疗青光眼
对映体药物生理活性的相互关系
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