复发肝细胞性肝癌相关基因研究.pdf

中国协和医科大学
博士学位论文
复发肝细胞性肝癌相关基因的研究
姓名:花瞻
申请学位级别:博士
专业:普通外科学
指导教师:贾振庚;张远春
20040501
中文摘要原发性肝癌是世界排名第五恶性肿瘤,这其中%以上是肝细胞性肝癌琀的病死率高,在我国是恶性肿瘤的第二位致死原因。影响菩У闹饕U习歉捶ⅰ术后肝内复发一般有两个来源,一是原先切除牟ドⅲ歉卧嗔硗馍こ鲆桓鲂碌陌┰睢G者是原先切除肝癌的播散,属于转移性质,后者是肝脏另外生长出一个新的肝性的多基因异常疾病,是涉及到多种因素多个步骤的病理过程。微阵列技术可以在基因表达水平区分、鉴定肿瘤的分子标记和探索肿瘤发生发展过程中基因表达调控网络机制,为进行分子诊断和发现新的治疗靶点提供线索。目前该技术己用于虮泶锲椎难芯浚⑷〉昧艘恍┙梗谡逅阶耪攵我们应用含有隹寺其中个未知膃⒄罅蟹治龇⑾钟龌蛟诟捶与配对非癌肝组织间存在兑陨喜钜欤嬖倍以上差异的基因有觯馄渲杏个上调,鱿碌鳌U馄渲屑褐;蛭信号传导和细胞周期等相关的基因。这提示治疗后复发可能与代谢相关基因异常致化疗耐药有关,复发也可能与赴胂嗔诟卧嗷饰⒒肪持涞南嗷影响、相互作用有关。与生物信息学技术结合,我们在整体水平对捶⑹基因改变的时空发生顺序有了一些认识。另外,我们也得到了许多显著差异表达的代表新基因的表达序列标签。进一步对这些未知基因片断的研究可能为复发的诊治提供有益的线索和帮助。我们从兑陨喜钜毂泶锘蛑薪徊缴秆〕隽礁龌和,应癌转移8巫橹械谋泶锼浇醒芯浚⑾%。墓缺泶镉際的不良分化癌病灶,属于肝瘾的多中心发生。近年分子生物学的研究表明且恢盅萁瘟坪蟾捶⒌难芯可猩偌个系鞅泶酰碌鞅泶。这些已知基因主要为与代谢、分化/发育、用免疫组织化学法对二者在例R菩愿伟其中例来自大肠中国协和医科走学中田医学井学簏博士研究生荦住论文
.、;随肿瘤增大,缺泶锫室裁飨增高U馓崾綩可能参与了促进只⑸ず颓窒墓獭在杏際的不良分化.、/芮相关。这提示可能与姆只投裥猿潭扔泄亍T贖中,蛴某种内在联系。另外,在结肠癌肝转移灶中阳性表达率为%/本研究表明,瘟坪蟾捶⒐躺婕傲硕喔龌虻谋泶镆斐#琌和在捶⒐炭赡芊⒒恿烁蟮淖饔谩Sτ没谖⒄罅屑际跏侗鸬男禄蚧分子路径,联合免疫组织化学等传统的方法与肿瘤分级等临床资料结合对肿瘤进展、病人预后和药物敏感性的评价等方面进行研究,具有的一定的优势和应基因密切相关:.。隨贖发生发展过程中可能存在表明可能与结肠癌对肝转移的器官选择性有关。用前景。博士研究生擘啦论文中固协和医科走学中鹤医学科学院
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第一部分:微阵列法筛选复发肝细胞性肝癌差异表达基因前言原发性肝癌是世界排名第五恶性肿瘤,我国每年颏发病例约占全球的%,近些年其发病率在全球又有上升趋势。在原发性肝癌中%以上是肝细胞性肝癌虷感染是⑸钪要的危险因素J质跚谐透我浦彩荋的仅有的根治手段。近年发展起来的新的局部治疗方法也极大的改善了肝癌的疗效。但总体而言,其疗效仍很不理想【俊S跋霩疗效的主要障碍是复发,因而瘟坪蟾捶⒌难芯恳殉为当前的热点㈣们。鹾蟾文诟捶⒁话阌辛礁隼丛矗皇窃惹谐鼿的播散,二是肝脏另外生长出一个新的癌灶。前者是原先切除肝癌的播散,属于转移性质,后者是肝脏另外生长出一个新的肝癌病灶,属于肝癌的多中心发生【啊近年分子生物学的研究表明且恢盅萁缘亩嗷蛞斐<膊。,并且这种改变后的网络呈现一定的紊乱,表现为某些正常细胞中存在的反馈环路已因基因改变或其他改变而不复存在。随着人类基因组计划的迅速进展和功能基因组学研究的开展和深入,孤立地研究单个基因或蛋白质分子在生命活动中的作用已不能很好地诠释整个生命现象:而对于探讨肿瘤等疾病的发病机制,往往涉及多个相互作用的基因。在这种需要的驱使下,涌现出一些用于基因功能研究的新方法和新技术,微阵列技术可以称作是基因功能研究领域的一次革命【ā微阵列技术的最大优点是其研究可以集中在基因的表达功能上,即只集中在发生表达的基因片段上。在高等生物例如人的基因组中,编码基因与非编码基因的比例是很低的,应用微阵列技术,在转录水平的杂交来分析基因的表达情况,可以大大减少人类基因组分析的复杂性。随着后基因组时代的来临,尽管许多基因是已知的或已进行了功能分类,但它们在生命过程中所起的作用还未被完全阐明,所以在特定条件下缯:图膊∽刺不同基因表达谱的比较和确定对基因功能的了解也是至关