法呢基硫代水杨酸对哮喘小鼠气道炎症气道重塑和th细胞分化的影响及机制的初步研究.pdf

⋯法呢基硫代水杨酸对哮喘小鼠气道炎症,气道重塑和细胞分化的影响及其机制的初步研究课题来源:学位申请人培养层次所在学院罗雅玲委托培养月广州自选课题导师姓名专业名称培养类型孙海霞呼吸病学博士南方医院南方医科大学级博士学位论文, ,‘
法呢基硫代水杨酸对哮喘小鼠气道炎症,气道重塑和细胞分化的影响及其机制的初步研究博士研究生:孙海霞指导教师:罗雅玲教授摘要背景:支气管哮喘是一种由多种细胞及细胞因子参与的慢性气道炎症性疾征。目前有关酚胂墓叵档难芯恐鸾コ晌H鹊恪作为细胞生长分博士学位论文病,其病因复杂,发病机制至今尚未完全清楚,涉及到免疫学、神经内分泌学、遗传、环境等多种因素。气道炎症,气道高反应性,气道重塑是其三个基本特化的主要调节者,在细胞外刺激产生的信号转导通路中处于中枢地位。已有研究显示榈嫉母飨掠涡藕糯ǖ纪吩谥芟⑸⒄沟母鞲龌方谥芯发挥重要作用。研究藕抛5纪酚兄谘扒笮碌囊┪—,—通路是目前最为明确的信号通路。细胞外信号调节蛋白激酶是信号通路下游家族成员之一,参与调控细胞有丝分裂,与细胞的增殖分化迁移密切相关。字<〈家一激酶一蛋白激酶藕磐一一T调节细胞代谢、凋亡、增殖和分化方面与狹揪锻戎匾!T谥琢龇⑸过程中起重要的辅助作用,介导气道炎性疾病嗜酸细胞的分化、降解、聚集及粘附分子的表达。瓽藕磐贰J瓜赴庥诘蛲觯⒓铀傧赴芷诮毯
的关系。已经证实:基于藕磐肺0斜甑目怪琢鲋瘟品椒ǎ谥瘟朴蓃致甘Щ睿蜒兄频腉类似物可代替行У乃釸蛋白。渌中文摘要细胞生长。渌E瓾蚏信号通路、襦堰屎塑账峤换灰蜃信号通路、—藕磐贰⒆;ひ蜃右籅—信号通路等。ǖ纪酚牒芏嗉膊包括支气管哮喘、肿瘤等姆⑸⒄咕忻芮突变所导致的肿瘤中具有重要的价值。目前针对藕磐揪兜囊┪镅芯恐饕S以下几类:峄R泼敢种萍7鼗R泼現是鞍准庸す讨最重要的催化酶之一。鞍追牒蟮男奘喂讨饕0ㄈ霾街瑁篟蛋白羧基末端半胱氨酸谢姆仵セ仵セ腃残基的甲基化,以及清除羧基末端的氨基酸残基。其中羧基端的法尼基化是鞍锥ㄎ挥谙赴内侧进而发挥效能的关键修饰步骤。因此,抑制鞍追牒篝然说姆峄化是抑制藕磐返囊恢种匾V瘟剖侄巍抗姆匆骞押塑账帷8鞍缀蚼蛄猩杓品匆錜,通过碱基互补配对的方式,抑制、破坏目的基因,以下调谋泶铩抑带的下游靶点。通过反义核苷酸技术合成的小分子化合物能特异抑铝及下游靶点谋泶铮碌鱁活性。抑制纳嫌伟械恪蛋白上游信号通路的异常活化亦可激活P》肿永氨酸激酶抑制剂和针对细胞外受体区域的抗体,通过阻断生长因子受体酪氨酸激酶的活性,从而抑带的活化。指碦蛋白傅幕钚浴突变导包括以肺0斜甑幕蛑瘟啤⒚庖咧瘟疲约耙訰外周成分为靶标的或以与藕磐访飨韵喙氐钠渌藕磐肺0斜甑闹瘟品椒ǖ取D壳埃趓信号通路为靶标的治疗策略,在人类肿瘤的治疗中显示了广阔的前景。但种萍炼灾芟母稍ぷ饔眉捌浠粕泻奔ǖ馈7词椒鼗代水杨酸—,是新型的制剂,越岷匣罨疓的哂忻飨缘难≡裥裕诙锬P椭形廾飨远拘曰不良副作用。,
目的:本研究建立小鼠哮喘模型,着重研究韵∈笃姥字ⅲ重塑和细胞分化的影响,进一步探讨酚胫芟⑸⒄沟墓叵担方法:芗禕痗小鼠只,随机法分成六组,每组只。正常对照组、哮喘模型组、地塞米松治疗组、干预组/干预组闭容器内,以超声雾化器雾化,盐水气溶胶吸入激发,每天危看┪锔稍ぃ旱厝姿芍瘟谱椋诿看渭し⑶小时腹腔注射痥厝姿桑占笛楸瓯荆褐芊闻莨嘞匆海G澹巫橹⑵⒆橹觳馐笛橹副小鼠左肺组织染色,观察组织形态学变化。酶联免疫吸附法检测小鼠血清中工浓度。实时荧光定量聚合酶链反应猼琎:检测结果:肺组织形态学:正常对照组小鼠可见支气管壁光滑,上皮细胞完整,肺泡及支气管周围未见炎性细胞浸润,肺泡黏膜无肿胀。哮喘模型组小鼠,肺泡及支气管周围见可见明显炎性细胞浸润,支气管上皮水肿,气道周围小血管充博士学位论文以及魑猂抑制剂,对支气管哮喘的干预机制,为哮喘的治疗提供新的思路。/干预组痥。谱飨∈竽P停河谑笛榈趌⒌⑸洹5,将小鼠置于密稍ぷ椋诿看渭し⑶小时分别腹腔注射痥痥痥检测小鼠支气管肺泡灌洗液细胞总数、嗜酸粒细胞数。免疫印迹法觳庑∈笥曳巫橹痯—珽蛋白表达水平,脾组织一鞍妆泶锼健小鼠右肺组织、表达,脾组织珿泶铩
血明显。地塞米松及稍ぷ椋杉芗胺闻葜芪倭垦仔韵赴螅气管及肺泡结构基本正常,炎症及充血不同程度的减轻。小鼠支气管肺泡灌洗液炎症细胞计数、血清浓度在各组间均有显著性差异赴苁鼺人嵯赴鼺G錓浓度.,∈笾芊闻莨嘞匆褐邢赴苁⑹人嵯赴把G一ǘ染险W樵龈,,各指标下降更明显。组小鼠肺猺蛋白的表达均值在各组间有显著性差异.,。