PLK1抑制剂——异黄酮苯乙烯砜类似物合成研究.pdf

争四之圆≥中文摘要随着对类马球形激酶生物学特性认识的逐渐深入,抑制剂类化合物成为抗肿瘤药物的研究重点,全合成新型小分子抑制剂也己成为国际药界研究热点之一。人们在寻找小分子抑制剂时发现,苄苯乙烯砜类化合物是一类具有较强抗肿瘤活性的新型化合物。其中,甆赫缘挠隤岷希瓒舷胞有丝分裂的过程,引起细胞内纺锤体的异常进而诱导细胞凋亡,体内外均显示较强的抗肿瘤活性。此外,它还具有毒性低,不易产生耐药性等优势,显示出良好的应用前景。因此,本课题以甆魑O鹊蓟衔见图,简化其结构,保留其苄苯乙烯砜糽方框杓坪铣梢幌盗熊斜揭蚁╉拷峁沟幕物,对其抗肿瘤活性进行测定,为此类化合物的进一步研究打下基础。近年来,有关异黄酮类化合物抗肿瘤活性的报道也逐渐增多,它们抗肿瘤活性很好,并且来源广泛,价格低廉,分子结构简单,易于合成,有结构修饰的潜力,是一类极具成药价值的化合物。本课题拟将异黄酮和苄苯乙烯砜的结构母核进行有机拼合,拟合成含有苯乙烯砜结构片段方框哪勘昊衔颕,即异黄酮苯乙烯砜衍生物以期获得新型的抗肿瘤更强的化合物,从中筛选有发展前景的候选化合物。图甆中国协和医科大学硕士学位论文
本课题设计了两条合成路线,对路线锤刺剿鳎挥谢竦媚勘昊衔颕:路线壳巴瓿闪酥屑涮錭—和两个系列化合物的合成,即目标化合物的两个前体化合物,这两个系列中间体均由取代苯乙烯、砜和取代苄基三部分的结构,其骨架与设计的目标物邢喙匦曰虼嬖谙嗤慕峁蛊希赡苡胱钪詹物有相似的生物学活性,因而本课题对目标中间体的抗肿瘤活性进行了初步筛选。共合成个具有苄苯乙烯砜结构的新化合物勘晡颕的中间体⒔抗肿瘤活性测定,其中只有一形⑷趸钚浴2⒍訡一系列化合物的鲂化合物进行,—州峁谷分ぁ图旎仆1揭蚁╉中国协和医科大学硕士学位论文中文摘要
鯰趴骿日甆,穝一一猰.—Ⅲ中国协和医科大学硕士学位论文英文摘要瑃—.,,—,甆,—,瑂琣甧,—。甒—騧。!猰.
删㈣盱硼‰僦眦麟缩略词一览表类马球型激酶馨桶籽2∠赴半数抑制浓度舛戎三磷酸腺苷反义寡核苷酸周期依赖型激酶促细胞有丝分裂因子促分裂后期复合物二甲基业砜薄层层析乙酸乙酯琥珀酰亚胺红外色谱核磁共振氢谱电喷雾离子质谱队豫周期素琋一二甲基甲酰胺中国协和医科大学硕士学位论文
丽青肿瘤是一种古老的疾病,是人类难对付的顽症之一,已成为仅次于心血管疾病的世界第二号“杀手”。据世界卫生组织统计,年全球癌症新发病人数超过万,死亡颍昊颊呷耸颉D行愿叻┲⒁来挝#肺癌、胃癌、前列腺癌及直肠癌:女性高发癌症依次为:乳腺癌、宫颈癌、结肠癌及肺癌。预计年全球癌症新发病人数将达万,死亡万。在我国,年癌症发病人数万,占世界总数的,癌症死亡人数万,占世界总数的,我国居民每死亡耍从人死于癌症。近年来,人们认为肿瘤是由于复杂的信号转导通路的变化,引起细胞有丝分裂的异常,导致细胞过度增殖而产生的“芡üせ頲刂葡赴兴分裂的启动,调节细胞的有丝分裂过程,参与两极纺锤体的形成,调控中心体的成熟以及微管组织中心,参与姐妹染色体的分离和胞质分裂,在许多肿瘤病变中都有过度表达。抑制的活性可以诱导异变的细胞凋亡,因此,人们将抗肿瘤的重点逐渐转向了激酶抑制剂的研究。到目前为止,文献报道的小分子抑制剂主要有类化合物。见表F渲胁来源于天然产物的大分子化合物,化学结构复杂,全合成困难,化合物;仆@嗷衔铮衔一是计算机辅助设计的全合成小分子化合物。表抑制剂的。化合物。。~】.±:..:±中国协和医科大学硕士学位论文前言猽
吐取必心抑制剂缸鯤。从表锌梢钥闯觯衔甆对的抑制作用最强,№是一个非竞争性的闫准っ敢种萍粒饕>赫っ傅牡孜锝岷衔坏悖有极强的抑制作用,主要作用于细胞分裂周期的蚆期。甆且桓鲕斜揭蚁╉拷峁沟男》肿踊衔铮峁剐掠薄⒓虻ィ子诤成。各种异种移植裸鼠模型的体内研究表明,甆幌允狙6拘裕味性和神经毒性,但却是一个非常有效的肿瘤生长的抑制剂,与一些化疗药物起协同作用,甚至能完全诱导肿瘤的消失,目前正处于诹俅病∞::篘..
豆—囝近年来,有关异黄酮类化合物抗肿瘤活性的报道也逐渐增多。强怪瘤活性很好,并且来源广泛,价格低廉,分子结构简单,易于合成“’”,有结构修饰的潜力,是一类极具成药价值的化合物。关于甆墓剐Ч叵笛芯炕刮醇南妆ǖ溃栽萸胰衔\斜揭蚁砜结构为其基本骨架;,本论文主要设计的化合物是将两类化合物有机拼合“铣梢幌盗薪峁怪屑嬗幸旎仆:苄苯乙烯砜结构片断的新化合物⒃谝旎仆5谋讲⑦拎5谋交飞弦入羟基活性基团和在苯乙烯苯环上引入羟基、甲氧基、胺基等活性基团,并测定这些化合物有无抗肿瘤活性。图斜揭蚁╉抗羌图旎仆1揭蚁╉中国协和医科大学硕士学位论文
艇∞设计思想第一部分:目标化合物的设计对砘衔锝薪峁狗治觯缤妓荆浣峁怪饕S腥籽趸碇校赏竦没钚愿叩男禄衔铮缘玫骄哂兄J恫ǖ暮蜓』在一系列抑制剂中,化合物硖